您所在的位置:首頁(yè) > 肝病科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 慢性乙型肝炎2014年亮點(diǎn)和2015研究方向
2014年11月22日,“第六屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)會(huì)議”在沈陽(yáng)召開。南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院侯金林教授在會(huì)上,總結(jié)了2014年乙型肝炎的研究亮點(diǎn),并前瞻性介紹了2015年乙型肝炎研究方向。
2014年乙肝研究亮點(diǎn)
侯教授非常形象地將2014年乙型肝炎研究亮點(diǎn)總結(jié)為“三點(diǎn)一線”.三點(diǎn)為治療的起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn),意思是說(shuō)2014年乙型肝炎的研究主要集中在三個(gè)點(diǎn)的相關(guān)問(wèn)題上。起點(diǎn)的研究問(wèn)題包括:優(yōu)選患者、初始聯(lián)合(初治聯(lián)合);拐點(diǎn)的研究問(wèn)題包括:增加藥物、轉(zhuǎn)換藥物;終點(diǎn)研究問(wèn)題包括:停藥、HBsAg轉(zhuǎn)陰。
初治患者聯(lián)合方案療效有限
關(guān)于初始聯(lián)合,侯教授的報(bào)告主要是指初治患者的聯(lián)合治療方案。侯教授認(rèn)為在2014年的研究中主要體現(xiàn)為“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”,即治療慢性乙型肝炎的三種一線藥物[恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)、PEG-IFN-α]的聯(lián)合。他列舉了2項(xiàng)研究的結(jié)果。
AASLD 2014上,法國(guó)Marcellin教授公布了一項(xiàng)PEG-IFN-α聯(lián)合TDF的全球隨機(jī)對(duì)照研究的48周結(jié)果。研究共計(jì)納入740例患者。結(jié)果顯示,TDF+PEG-IFN-α治療48周的HBsAg轉(zhuǎn)陰率最高(7.3%),其次為TDF+PEG-IFN-α治療16周后單用TDF 治療至48周以及PEG-IFN-α單藥治療48周組(兩組均為2.8%),TDF單用48周時(shí)的HBsAg轉(zhuǎn)陰率為0.試驗(yàn)仍在繼續(xù)中,TDF單藥治療的總時(shí)間為120周。
上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院謝青教授牽頭的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究,評(píng)估了PEG-IFN-α聯(lián)合ETV的療效。結(jié)果于2014年12月發(fā)表于Clinical Infectious Diseases雜志上。該研究分為三個(gè)治療組,包括PEG-IFN-α單藥治療48周、PEG-IFN-α治療13周后加用ETV至36周再用PEG-IFN-α單藥治療至48周、ETV治療20周后加用PEG-IFN-α至24周再改為PEG-IFN-α單藥治療至68周。主要研究終點(diǎn)為從基線到治療24周后的HBeAg定量的下降水平,次要終點(diǎn)為治療結(jié)束和隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果,三組患者治療24周后,HBeAg水平均顯著降低,且降低幅度相當(dāng);同時(shí),HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也相近。
侯教授評(píng)論說(shuō),截止目前研究顯示的初治患者的聯(lián)合治療方案療效優(yōu)勢(shì)不明顯,并未達(dá)到臨床所期待的更好的結(jié)果,HBsAg轉(zhuǎn)陰率均未超過(guò)10%.
核苷(酸)類似物治療患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN-α有助于安全停藥
關(guān)于治療過(guò)程中,增加藥物(聯(lián)合)或轉(zhuǎn)換藥物(序貫)也是研究的熱點(diǎn)。這些研究通常是希望探索到核苷(酸)類似物安全停藥的方案。
ARES研究是其中最有代表性的研究,該研究為荷蘭Brouwer等開展的一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究。研究比較ETV治療24周后加用PEG-IFN-α或繼續(xù)ETV單藥治療療效。48周時(shí)獲得應(yīng)答的患者在72周時(shí)停用ETV.2014年EASL年會(huì)上,研究者公布了96周結(jié)果。結(jié)果表明,ETV+PEG-IFN-α治療組的持續(xù)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(69% vs.25%,P=0.049)及ALT復(fù)常+HBV DNA<2000 IU/mL的比例(79% vs. 25%,P=0.014)均顯著高于ETV單藥治療組。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院寧琴教授等2014年發(fā)表于Journal of Hepatology的研究結(jié)果顯示,ETV治療HBeAg陽(yáng)性患者9——36周,實(shí)現(xiàn)HBV DNA<1000 copies/mL+HBeAg<100 PEIU/mL時(shí),加用PEG-IFN-α治療8周后停用ETV,繼續(xù)PEG-IFN-α單藥治療至48周。結(jié)果證明,48周時(shí),換用PEG-IFN-α治療組比ETV單藥治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高,14.9% vs. 6.1%,P=0.0467.
停藥標(biāo)準(zhǔn)研究將不再是熱點(diǎn)
因?yàn)楹塑眨ㄋ幔╊愃莆镏委熉砸倚透窝资欠衲軌蛲K幨桥R床醫(yī)生和患者都很關(guān)注的問(wèn)題。然而,侯教授講到,如果依據(jù)國(guó)際指南推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn),會(huì)導(dǎo)致較高的病毒復(fù)發(fā)。2014年,Gut雜志發(fā)表了Seto等的研究結(jié)果。他們對(duì)APASL指南推薦的HBeAg陰性患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)[即至少間隔6個(gè)月的3次HBV DNA陰性(<20 IU/mL)]進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果并不理想。隨停藥時(shí)間,病毒學(xué)復(fù)發(fā)率逐漸升高,12周、24周、36周和48周的累積復(fù)發(fā)率分別為14.3%、74.2%、86.3%和91.4%.侯教授認(rèn)為,APASL指南相關(guān)的停藥標(biāo)準(zhǔn)肯定會(huì)進(jìn)行修訂,而有關(guān)停藥標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步探索,但是這方面的研究將不再是熱點(diǎn)。
2015年乙肝研究四方向
關(guān)于2015年的研究方向,侯教授概括為四個(gè)關(guān)鍵詞--隊(duì)列、轉(zhuǎn)化、新藥和概念。他分別解釋了具體的內(nèi)容。隊(duì)列指隊(duì)列研究,包括醫(yī)院為基礎(chǔ)的隊(duì)列和社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列。轉(zhuǎn)化包括三方面含義,即基礎(chǔ)轉(zhuǎn)臨床、臨床轉(zhuǎn)基礎(chǔ)、臨床轉(zhuǎn)社區(qū)。概念則指慢性乙型肝炎的治愈概念和細(xì)胞治療。
侯教授希望,未來(lái)他們能夠?qū)⒁呀?jīng)建立的隨機(jī)對(duì)照研究(EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究和特殊人群)隊(duì)列與大型臨床實(shí)踐研究隊(duì)列(080研究和醫(yī)院隊(duì)列)組合,進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,以提高療效減少耐藥性和降低病死率。
侯教授特別強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要性,他說(shuō),沒(méi)有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),臨床研究將很難有所突破。他講到,一些療效預(yù)測(cè)指標(biāo),例如抗-HBc定量水平的預(yù)測(cè)價(jià)值的探索,會(huì)成為未來(lái)轉(zhuǎn)化研究的熱點(diǎn)。另外,B細(xì)胞的作用研究、肝纖維化定量檢測(cè)等也是未來(lái)轉(zhuǎn)化研究的重點(diǎn)。
在乙型肝炎新藥研發(fā)方面,AASLD 2014上一些信息非常重要。多種新型抗HBV藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn),其中TAF(tenofovir alafenamide fumarate)備受關(guān)注,所用藥物的劑量小,相應(yīng)的腎臟不良反應(yīng)就會(huì)減輕,具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),目前已經(jīng)進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外,TLR-7激動(dòng)劑(GS-9620)是基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究最熱的一個(gè)通路,目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
治愈的概念很熱門,主要是源于艾滋病的治療。已有多名專家提出了乙型肝炎治愈的概念。侯教授認(rèn)為,新型藥物的出現(xiàn)將使乙型肝炎治愈的概念提升到更重要的地位。
另外,盡管目前關(guān)注的乙型肝炎聯(lián)合治療方案更多為核苷(酸)類似物間或與PEG-IFN-α的聯(lián)合,但是未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)更多新型藥物的聯(lián)合應(yīng)用,例如核苷(酸)類似物+cccDNA抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑+HBV抗原抑制劑。
細(xì)胞治療是當(dāng)前轉(zhuǎn)化研究和臨床研究的熱點(diǎn),主要集中在腫瘤和慢性病毒感染。甚至有人預(yù)言,免疫細(xì)胞治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。在腫瘤的細(xì)胞治療方面,已有很好的研究文章發(fā)表。2013年4月的數(shù)據(jù)顯示,全球注冊(cè)的免疫細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)2419項(xiàng),其中1761項(xiàng)為腫瘤治療,中國(guó)共注冊(cè)10項(xiàng)。在中國(guó),300多家醫(yī)院開展了自體細(xì)胞治療項(xiàng)目,臨床病例已超過(guò)9萬(wàn)例,多數(shù)為腫瘤患者,但是缺少隨機(jī)對(duì)照研究,療效仍無(wú)法評(píng)估。
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