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    第二十四屆亞太肝臟研究學會年會（APASL2015）今年在土耳其伊斯坦布爾成功舉行，組委會邀請了200多位來自亞太、中東、歐美和非洲國家的杰出肝病學者進行學術(shù)交流。在“基礎(chǔ)科學”專場中，來自中國人民**第三？？二醫(yī)院的王福生教授應(yīng)邀就乙型肝炎病毒（HBV）感染過程中的免疫學發(fā)病機制和免疫治療進展作了大會發(fā)言?，F(xiàn)將主要內(nèi)容進行總結(jié)報道，以饗讀者。

    免疫應(yīng)答在HBV感染中發(fā)揮重要作用

    在HBV感染者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，在清除病毒的同時，可能造成肝臟的損傷。樹突狀細胞（DC）在機體免疫系統(tǒng)中處于核心地位，它們捕獲并提呈HBV抗原，啟動、誘導T細胞的分化，激活免疫應(yīng)答，或產(chǎn)生免疫記憶。在急性HBV感染（AHB）早期，天然免疫細胞如自然殺傷（NK）細胞可被激活，初步清除病毒；同時，誘導適應(yīng)性免疫應(yīng)答（如T細胞和B細胞），對體內(nèi)的HBV進行抑制。而HBV特異性CD8+T淋巴細胞在清除HBV的同時，可造成短暫的肝臟炎癥損傷。隨著病毒的清除，患者的免疫狀態(tài)和肝臟損傷可得到恢復。

    在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，一方面存在免疫功能紊亂，特異性免疫應(yīng)答降低或發(fā)生功能障礙，不能控制病毒的**，這是造成病毒持續(xù)**、肝臟炎癥慢性化并逐漸進展的主要原因。另一方面非特異性免疫功能增強，大量炎癥細胞和炎癥因子聚集于肝臟，形成炎癥環(huán)境，造成肝臟損傷。

    CHB患者病情進展一般分為三部曲：慢性肝炎、肝硬化、肝癌，但并不是所有患者均經(jīng)歷這三個階段，疾病的進展與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。

    CHB患者的免疫狀態(tài)

    抗HBV的免疫應(yīng)答受損CHB患者體內(nèi)樹突狀細胞（DC）功能缺陷是導致HBV特異性免疫反應(yīng)低下和感染慢性化的主要因素。DC包括髓樣DC（mDC）和漿細胞樣DC（pDC），二者是體內(nèi)最主要的抗原提呈細胞（APC）。但在CHB患者外周血中，pDC和mDC數(shù)量均下降，且二者產(chǎn)生干擾素（IFN）及白介素（IL）-12的能力降低，使病毒不能被清除。而且CHB患者體內(nèi)HBV特異性T淋巴細胞的增殖能力和產(chǎn)生細胞因子的能力均降低，細胞毒作用也減弱，這種現(xiàn)象稱為T淋巴細胞功能耗竭，病毒的持續(xù)存在和抗原長期作用是導致T淋巴細胞耗竭的重要原因之一。此外，T淋巴細胞功能耗竭還可能與一系列抑制性分子、細胞發(fā)揮作用有關(guān)。上述因素共同導致CHB患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和HBVDNA載量處于高水平狀態(tài)。

    免疫介導的肝臟損傷在CHB患者中，免疫介導的肝臟損傷可促進疾病的進展。CHB患者肝內(nèi)有大量非特異性免疫細胞（如DC細胞、NK細胞等）浸潤，不同免疫細胞在炎癥過程中發(fā)揮的作用亦不相同。如輔助性T17（Th17）細胞是一群促炎癥細胞亞群，前期研究顯示，CHB患者肝內(nèi)浸潤的Th17細胞一方面通過分泌IL-17募集炎性細胞至肝臟，另一方面直接激活肝內(nèi)天然免疫細胞，造成持續(xù)的慢性炎癥。最近，王福生教授課題組又發(fā)現(xiàn)，在免疫清除期患者中，包括Th17細胞在內(nèi)的多種肝內(nèi)免疫細胞分泌IL-22，高水平的IL-22激活細胞因子分泌，可募集更多的Th17細胞進入肝臟，從而形成正反饋加重肝臟炎癥損傷和纖維化。此外，肝臟內(nèi)持續(xù)高水平的IL-12、IL-15和IL-18可以導致肝組織原位NK細胞的激活和脫顆粒效應(yīng)，從而造成更為嚴重的肝臟損傷以及后續(xù)的肝纖維化等。

    啟動抗病毒和免疫治療的時機：“爬坡”假說或是未來方向

    HBV感染后經(jīng)過1——6個月的潛伏期，病毒大量**，通過某些機制激活機體的天然免疫反應(yīng)使其迅速應(yīng)答，其中的抗病毒成分（如IFN-γ）和免疫細胞（如NK細胞）能抑制病毒**并清除病毒感染的肝細胞。但由于天然免疫反應(yīng)的非特異性使得健康肝細胞也被攻擊，造成一定程度的肝損傷，臨床表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平顯著升高，此時HBVDNA水平已從高峰開始下降。因此，在HBV感染的自然過程中可觀察到病毒峰和轉(zhuǎn)氨酶峰相繼出現(xiàn)，隨之機體適應(yīng)性免疫應(yīng)答被誘導并發(fā)揮作用。適應(yīng)性免疫應(yīng)答一方面能通過病毒特異性T細胞反應(yīng)清除病毒感染的肝細胞，另一方面可通過負向調(diào)控通路抑制過強的免疫反應(yīng)，減輕肝損傷，促進肝細胞再生，臨床表現(xiàn)為HBVDNA水平低于檢測下限，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復正常，出現(xiàn)表面抗體。

    根據(jù)肝臟炎癥損傷和免疫狀態(tài)的演變可將HBV感染的自然史分為四期：免疫耐受期（無或輕度肝內(nèi)炎癥）、免疫清除期（中重度肝內(nèi)炎癥）、HBV非活動狀態(tài)的攜帶者（無肝內(nèi)炎癥）以及HBV再活動期（存在肝內(nèi)炎癥）。對于免疫清除期和HBV再活動期患者，建議給予相應(yīng)治療。此外，下列情況的CHB患者由于自身特異或非特異性免疫反應(yīng)造成了嚴重或持久的肝臟炎癥損傷而需要盡快啟動核苷（酸）類似物行抗病毒治療：嚴重惡化的CHB患者、代償期肝硬化患者、失代償期肝硬化患者、急性肝功能衰竭或慢加急肝功能衰竭患者、HBV再**的肝癌患者。治療過程中應(yīng)監(jiān)測HBV的**狀態(tài)，并結(jié)合患者的炎癥損傷程度制定個體化的綜合治療方案。

    CHB患者中高水平的HBsAg狀態(tài)與其免疫反應(yīng)低下相關(guān)，包括天然免疫障礙、DC細胞功能障礙、病毒特異性T細胞耗竭、B細胞功能障礙、抑制性信號通路增強。抗病毒治療有利于抑制HBV**、減輕肝臟炎癥損傷和減緩疾病進展，但患者自身的免疫功能若未隨之恢復，將不能徹底清除HBV和實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。研究顯示，在抗病毒治療的同時，肝臟本身的抗病毒免疫反應(yīng)對治療是否應(yīng)答起著決定性作用。為提高臨床療效，對CHB患者不僅要進行抗病毒治療，還應(yīng)考慮聯(lián)合免疫治療，從而調(diào)整改善肝臟免疫功能失調(diào)，增強抗病毒免疫應(yīng)答；但應(yīng)注意避免誘發(fā)或加重肝臟免疫損傷。

    目前，CHB的免疫治療方式包括：DC疫苗治療、免疫調(diào)節(jié)類細胞因子（如IFN、胸腺肽、IL-2、IL-12等）、其他增強免疫應(yīng)答的藥物治療、應(yīng)用HBV的抗原肽疫苗與DNA疫苗進行免疫治療等。王福生教授課題組根據(jù)以往研究和臨床觀察，總結(jié)CHB患者在接受抗病毒治療過程中免疫應(yīng)答的變化規(guī)律，提出了基于CHB患者自身免疫反應(yīng)的“爬坡”假說（圖），認為最合理的方案可能是將藥物抗病毒治療與免疫治療有機序貫的聯(lián)合起來，才能更好地控制病毒**、降低血清HBsAg水平，最終“爬坡而上”達到臨床HBsAg血清學轉(zhuǎn)換、肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀（ccc）DNA得以清除這一治療終點。