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    1 藥物類過敏反應(yīng)的概況

    藥物急性過敏反應(yīng)（acute hypersensitive reaction）是臨床常見的藥物不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏性哮喘或呼吸困難以及皮疹等其他過敏反應(yīng)。

    急性過敏反應(yīng)中的主要類型是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，它是由致敏原刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE抗體，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次接觸相同致敏原時，吸附在肥大細(xì)胞（Mast cell，MC）與嗜酸粒細(xì)胞（EOS）表面的IgE抗體與相應(yīng)的致敏原結(jié)合，引起MC脫顆粒，釋放出組胺等過敏介質(zhì)，根據(jù)過敏介質(zhì)釋放的數(shù)量和范圍不同，從而導(dǎo)致輕重不同的臨床癥狀。

    然而人們發(fā)現(xiàn)，許多臨床所使用的藥物既不是抗原也不是半抗原，這些藥物進(jìn)入人體內(nèi)，不經(jīng)過潛伏期，無抗原與抗體的結(jié)合過程，迅速發(fā)生與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)相同的臨床表現(xiàn)。由于這種反應(yīng)只發(fā)生于極少數(shù)接受治療劑量藥物的個體，沒有致敏過程，患者血清IgE濃度也未見升高，但表現(xiàn)為典型的速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)癥狀，因此Dukor稱之為假藥物變態(tài)反應(yīng)，或類過敏反應(yīng)（anaphylactoid reactions）。本文就藥物類過敏反應(yīng)的研究現(xiàn)狀作一綜述。

    迄今為止，關(guān)于類過敏反應(yīng)的認(rèn)識很多是從臨床病例中得到的，由于臨床應(yīng)用的新藥不斷增多、臨床中用藥復(fù)雜化、不適當(dāng)?shù)乃幬锘旌系仍颍愡^敏反應(yīng)有增多趨勢。最新調(diào)查研究表明77%的急性過敏反應(yīng)為類過敏反應(yīng)，類過敏反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)高于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。目前，對類過敏反應(yīng)在過敏反應(yīng)中的定位仍未明確，但研究者們趨向于認(rèn)為它和Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)為急性過敏反應(yīng)的兩個亞類。

    2 類過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

    類過敏反應(yīng)和Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)均與MC或嗜堿粒細(xì)胞（BAS）脫顆粒釋放組胺等生物活性介質(zhì)有關(guān)，但兩者有著不同的發(fā)生機(jī)制。藥物類過敏反應(yīng)原可直接刺激MC或BAS釋放生物活性介質(zhì)，也可通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)間接引起該細(xì)胞釋放生物活性介質(zhì)?，F(xiàn)在一般認(rèn)為藥物類過敏反應(yīng)機(jī)制有以下幾種。

    2.1 藥理性組胺釋放機(jī)制

    組胺存在于MC和BAS的顆粒內(nèi)，是類過敏反應(yīng)的主要介質(zhì)之一，可與機(jī)體不同部位的受體結(jié)合，產(chǎn)生類過敏反應(yīng)癥狀。類過敏反應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體與MC直接接觸，引發(fā)MC脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放。組胺進(jìn)入細(xì)胞外液內(nèi)，使毛細(xì)血管后小靜脈擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌收縮和粘液腺分泌增多等過敏樣癥狀[3]。其病理作用與其血濃度有關(guān)，組胺≤1ng/ml時并不引起癥狀，1～2ng/ml時僅有皮膚反應(yīng)，6ng/ml發(fā)生全身反應(yīng)，100ng/ml以上則發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)。

    許多藥物如化合物40/80、右旋糖酐、魚精蛋白、靜脈麻醉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛藥、可待因、放射性造影劑（RCM）等，都可直接作用于MC和BAS而釋放組胺。其釋放量與藥物劑量和注射速度有關(guān)，少量或緩慢給藥可減少組胺釋放量。

    Sitter等分別在人體和犬中進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)健康受試者在靜脈注射組胺后血漿組胺水平均出現(xiàn)不同程度升高，血漿組胺水平上升越高越易出現(xiàn)心律加快、血壓升高和皮膚反應(yīng)。犬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)靜脈給予不同濃度的C48/80時，血漿組胺水平升高，組胺濃度在50～1000ng/ml范圍內(nèi)的犬70%出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，但卻未發(fā)現(xiàn)血壓升高和心律加快現(xiàn)象。皮膚反應(yīng)、血壓和心律這些在人體和動物體內(nèi)均易于監(jiān)測的癥狀指標(biāo)與血漿組胺水平存在一定的相關(guān)性。

    2.2 旁路途徑補(bǔ)體激活

    血清補(bǔ)體主要有9種（C1～C9），可由經(jīng)典和旁路途徑激活而釋放C3a、C4a、C5a過敏毒素，后者使MC和BAS釋放血管活性物質(zhì)，引起體內(nèi)一系列病理生理的改變。藥物類過敏反應(yīng)的機(jī)制復(fù)雜，其中與補(bǔ)體激活相關(guān)的類過敏反應(yīng)（CARPA）已被多項(xiàng)研究證實(shí)。旁路途徑補(bǔ)體激活時無需抗原抗體反應(yīng)，藥物可越過C1、C4和C2，直接激活C3，并導(dǎo)致C3以下各步的連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生C3a、C5a過敏毒素，它們與受體結(jié)合后導(dǎo)致MC脫顆粒而產(chǎn)生速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)癥狀；被補(bǔ)體激活的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等釋放花生四烯酸、氧自由基和蛋白酶等炎癥介質(zhì)使組織損傷。

    局麻藥、魚精蛋白、慢性炎癥或膿性毒病患者發(fā)生的類過敏反應(yīng)，均由旁路途徑激活補(bǔ)體。

    2.3 聚集作用

    不適當(dāng)?shù)慕o藥（速度太快或藥物混合）使蛋白質(zhì)與循環(huán)中某些免疫球蛋白（IgM或IgG）發(fā)生聚集。此種聚集物被帶入肺內(nèi)，可發(fā)生支氣管痙攣或休克。右旋糖酐導(dǎo)致的類過敏反應(yīng)主要是此種機(jī)制。由于聚集或變性的免疫球蛋白IgM或IgG能激活補(bǔ)體C1q ，故這種聚集物相當(dāng)抗原抗體復(fù)合物，極有可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑從而發(fā)生類過敏反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

    3 類過敏反應(yīng)的診斷與檢測指標(biāo)

    3.1 藥物類過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

    類過敏反應(yīng)主要作用于皮膚、心血管、呼吸和胃腸系統(tǒng)等四個靶器官，引起相應(yīng)的癥狀和病理改變，如紅斑、蕁麻疹、水腫、低血壓、循環(huán)衰竭、呼吸困難和喉痙攣、惡心、嘔吐和腹痛等。上述癥狀可在給藥即刻發(fā)生，也可延長至幾小時以后出現(xiàn)。癥狀的多少、程度和持續(xù)時間取決于反應(yīng)的范圍極其嚴(yán)重程度，輕者只有表皮反應(yīng)，持續(xù)數(shù)小時后緩解，重則發(fā)生休克甚至心跳停止。

    3.2 藥物類過敏反應(yīng)的診斷與檢測指標(biāo)

    類過敏反應(yīng)發(fā)生時，可根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)做出初步診斷。然而，僅憑一種癥狀作為診斷依據(jù)極不可靠。因類過敏反應(yīng)的所有癥狀都不具有特異性，尤其低血壓和支氣管痙攣更是屢見不鮮。據(jù)Flsher等觀察的214例類過敏反應(yīng)中，僅10例有單一癥狀。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑癥狀時，除了首先應(yīng)該排除其他原因外，對鑒別過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)檢查。

    常用的檢測指標(biāo)有以下幾種。

    3.2.1 MC脫顆粒試驗(yàn)
    MC是類過敏反應(yīng)和過敏反應(yīng)的最終效應(yīng)細(xì)胞，但類過敏反應(yīng)與過敏反應(yīng)不同，前者由藥物成分直接作用于MC和BAS，引起活性介質(zhì)的釋放，從而出現(xiàn)類似過敏的一系列癥狀，通常發(fā)生在注射藥物后30min左右。針對兩者的區(qū)別，一些學(xué)者通過體外直接用藥物作用MC和BAS，觀察MC脫顆粒的形態(tài)學(xué)變化和活性物質(zhì)的釋放來評價(jià)藥物是否引起類過敏反應(yīng)。常用的細(xì)胞是大鼠腹腔MC和大鼠BAS白血病RBL-2H3細(xì)胞系。

    3.2.2 MC釋放的活性物質(zhì)測定
    3.2.2.1 組胺測定
    組胺是過敏反應(yīng)癥狀產(chǎn)生的最主要的活性物質(zhì)之一，許多藥物引起的急性過敏反應(yīng)都懷疑與組胺有關(guān)，因此組胺常作為早期診斷指標(biāo)之一。體外試驗(yàn)上清組胺增高表明肥大細(xì)胞脫顆粒，血漿組胺值增高表明有過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)發(fā)生，并與反應(yīng)的嚴(yán)重程度相一致。
    血漿組胺作為類過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)還存在檢測方法上的局限性，主要表現(xiàn)為：
    （1）組胺半衰期短，要求在癥狀出現(xiàn)后30min內(nèi)取血檢測；
    （2）由于血液中的BAS含組胺，溶血會影響血漿組胺測定，對取血過程有較高要求。
    3.2.2.2 類胰蛋白酶
    類胰蛋白酶是MC中含量最豐富的標(biāo)記蛋白，正常情況下血液中幾乎不含類胰蛋白酶，而出現(xiàn)急性過敏反應(yīng)時血漿類胰蛋白酶濃度可顯著升高。類胰蛋白酶的急性過敏反應(yīng)陽性反應(yīng)和陰性反應(yīng)的預(yù)測準(zhǔn)確率分別為92.6%和54.3%[7]。MC能釋放類胰蛋白酶，而BAS則不能，因而類胰蛋白酶與組胺相比更能特異性地表明MC是否發(fā)生脫顆粒反應(yīng)。在體外脫顆粒實(shí)驗(yàn)中，MC脫顆粒后上清類胰蛋白酶活力增高，與組胺的釋放平行。由于類胰蛋白酶在白細(xì)胞內(nèi)的含量極低，溶血和凝血均不會影響其血漿濃度的測定，并且類胰蛋白酶半衰期長（約2h），取血時間點(diǎn)容易控制，測定方法簡單穩(wěn)定。
    3.2.2.3 β-氨基己糖苷酶
    β-氨基己糖苷酶為MC釋放的顆粒溶酶體酶中的一種，是標(biāo)記MC脫顆粒的特異性蛋白，與組胺平行釋放。1999年Demo等[9]首次報(bào)道用Annexin V來標(biāo)記脫顆粒的MC，結(jié)果顯示MC脫顆粒程度與β-氨基己糖苷酸酶釋放成正比。
    3.2.2.4 白三烯
    白三烯是花生四烯酸通過5-脂氧合酶途徑代謝的產(chǎn)物，由MC、BAS分泌，是MC脫顆粒的標(biāo)志性物質(zhì)之一，在體內(nèi)含量雖微，但卻具有很高的生理活性，白三烯在上下呼吸道的炎癥中起重要作用。在誘導(dǎo)鼻過敏反應(yīng)方面，白三烯的作用比組胺強(qiáng)1000多倍。在變應(yīng)原誘導(dǎo)的鼻過敏反應(yīng)中，無論是在速發(fā)反應(yīng)還是遲發(fā)反應(yīng)階段，白三烯的數(shù)量都顯著增加。

    3.2.3 補(bǔ)體總活性和補(bǔ)體C3和C4測定
    類過敏反應(yīng)原可通過補(bǔ)體旁路途徑和MBL途徑激活補(bǔ)體，產(chǎn)生的C3a、C4a、C5a作為過敏毒素能引起MC脫顆粒，導(dǎo)致類過敏反應(yīng)。引起這類類過敏反應(yīng)的藥物包括放射對比造影劑（RCM）、聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）和脂質(zhì)體等。
    檢測血清補(bǔ)體系統(tǒng)改變的指標(biāo)有：
    （1）CH50檢測，即通過檢測終端補(bǔ)體復(fù)合物（TCC、C5b-9）的含量反應(yīng)血清補(bǔ)體的總體功能水平；
    （2）直接檢測過敏毒素C3a、C4a和C5a因子；
    （3）檢測SC5b-9，SC5b-9為補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程中C5和C9因子結(jié)合后再與S蛋白（玻璃體結(jié)合蛋白）結(jié)合而形成，通過檢測SC5b-9可反應(yīng)C5因子的裂解和清除過程；
    （4）檢測Bb因子，即檢測補(bǔ)體旁路激活途徑活性；
    （5）檢測C4d因子，即檢測補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑活性。

    3.2.4 血清IgE測定
    血清IgE測定分為血清總IgE含量測定和特異性IgE測定。由于IgE在血清中含量甚低，用現(xiàn)有的敏感ELISA試驗(yàn)很難測出其含量變化，如有條件選用放射免疫分析法進(jìn)行特異性IgE的檢測。當(dāng)抗原特異性IgE水平升高時，表明機(jī)體極有可能發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)。而當(dāng)血漿組胺和類胰蛋白酶水平升高卻未見特異性IgE產(chǎn)生，機(jī)體則可能發(fā)生類過敏反應(yīng)。因此診斷類過敏反應(yīng)應(yīng)對機(jī)體的血漿組胺、類胰蛋白酶和IgE進(jìn)行綜合評價(jià)。

    3.2.5 白細(xì)胞計(jì)數(shù)
    白細(xì)胞計(jì)數(shù)是一種簡便而有意義的方法，在過敏反應(yīng)中其總數(shù)減少，嗜堿細(xì)胞往往消失。

    4 中藥注射劑的不良反應(yīng)與類過敏反應(yīng)

    近年來隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道逐年增多，其安全性己引起社會的廣泛關(guān)注。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的第1～23期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中涉及的中藥注射劑品種達(dá)9種之多，占通報(bào)中藥品種總數(shù)的57.14%，包括清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、炎琥寧、參麥、魚腥草、莪術(shù)油、蓮必治等。中藥注射劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)有多種，多為急性過敏反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致死亡。

    中藥注射劑引起不良反應(yīng)的原因及成分復(fù)雜，既有中藥多成分的復(fù)雜性，又有注射劑內(nèi)的添加物如助溶劑等。從《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中報(bào)道的病例來看，很多病例都是第一次接受中藥注射劑的治療而出現(xiàn)的不良反應(yīng)，國內(nèi)有學(xué)者已經(jīng)注意到中藥注射劑的不良反應(yīng)與類過敏反應(yīng)的關(guān)系，試圖通過建立體內(nèi)外的類過敏反應(yīng)檢測指標(biāo)來評價(jià)中藥注射劑的安全性，闡明引起類過敏反應(yīng)的機(jī)制。有人用清開靈注射液與RBL-2H3MC系共培養(yǎng)，觀察比較細(xì)胞脫顆粒情況，發(fā)現(xiàn)1/8濃度稀釋的清開靈能引起RBL-2H3細(xì)胞明顯脫顆粒，上清β-氨基己糖苷酶活性上升。郭玉等發(fā)現(xiàn)中藥注射劑中的助溶劑Tween-80和體外RBL-2H3細(xì)胞系共同培育可直接導(dǎo)致RBL-2H3脫顆粒，并存在著明顯的量效關(guān)系。張美玉等采用Beagle犬類過敏及過敏實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)魚腥草注射液中導(dǎo)致犬嚴(yán)重類過敏反應(yīng)與Tween-80有關(guān)，提出Beagle 犬的過敏及類過敏試驗(yàn)應(yīng)作為中藥注射液致敏試驗(yàn)的必做實(shí)驗(yàn)，行為異常及血漿中組胺為主要的判定指標(biāo)，IgE作為輔助判定指標(biāo)。

    動物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)研究在闡明類過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、建立檢測類過敏反應(yīng)的試驗(yàn)方法用于中藥注射劑的安全性評價(jià)上具有重要意義，但是由于類過敏反應(yīng)發(fā)病快、病情急、病程轉(zhuǎn)歸迅速，迄今未見有成熟的動物模型，體外試驗(yàn)的檢測指標(biāo)和方法也有待于進(jìn)一步優(yōu)化。