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    氟喹諾酮類藥物是臨床應(yīng)用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥。但由于氟喹諾酮類藥物近年來大量的應(yīng)用使得藥物不良反應(yīng)日益突出，在治愈和挽救患者生命的同時(shí)，給患者健康造成不良影響，以至危及人們的生命。為此，本文就氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)以及合理使用做一綜述，以加強(qiáng)廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)進(jìn)而提高合理用藥水平。

    1 氟喹諾酮類藥物及臨床應(yīng)用狀況

    氟喹諾酮類藥物為喹諾酮的第三代藥物，近20年來相繼上市的氟喹諾酮類藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星及氧氟沙星，由于抗菌譜的進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。近來開發(fā)的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星提高了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及非典型病原菌的抗菌活性，但對(duì)綠假單胞菌的抗菌活性仍不及環(huán)丙沙星?？肆稚承?、替馬沙星、曲伐沙星、格帕沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星及洛美沙星等新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物均因各種毒副作用，未能繼續(xù)用于臨床。當(dāng)前臨床常用的氟喹諾酮類藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星，大量研究表明：這6種藥物均具有良好耐受性，能相對(duì)安全地用于臨床。但也因老年人用藥或是當(dāng)伴有腎功能不全及某些合并癥時(shí)，可能更多地發(fā)生各種氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)。此外，氟喹諾酮類藥物由于影響骨骼生長(zhǎng)發(fā)育而不能用于18歲以下青少年，因此，應(yīng)予以極大關(guān)注。

    2 氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)

    2.1 氟喹諾酮類藥物的胃腸道反應(yīng)

    惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變及其他胃腸道反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物最常見的副作用，發(fā)生率為3%～17%。各種氟喹諾酮類藥物胃腸道的耐受性無明顯差異。使用氟喹諾酮類藥物期間腸道革蘭陰性需氧菌可以明顯減少，但較少影響厭氧菌，極少伴發(fā)艱難梭菌相關(guān)的假膜性結(jié)腸炎。雖然莫西沙星及加替沙星體外試驗(yàn)對(duì)厭氧菌具抗菌活性，但對(duì)腸道厭氧菌的影響不明顯，故治療后相關(guān)腹瀉少見。曲伐沙星可并發(fā)非艱難梭菌腹瀉及化學(xué)性胰腺炎。惡心與嘔吐的發(fā)生可能與神經(jīng)毒性有關(guān)，老年人的發(fā)生率未見增加。氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用含鎂的抗酸藥時(shí)，可損害藥物的生物利用度，影響其抗菌活性。

    2.2 氟喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)是氟喹諾酮類藥物第二種常見的副作用，神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率0.9%～11%，常見癥狀有焦慮、坐立不安、神經(jīng)過分緊張、失眠、欣快、噩夢(mèng)、幻覺、精神失常及癲癇，另外，還可能表現(xiàn)為神志不清、軟弱、震顫或抑郁而被忽視，特別好發(fā)于明顯動(dòng)脈硬化及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇）的老年人。癲癇是少見的副作用，但老年是誘發(fā)癲癇高危人群，同時(shí)使用抗風(fēng)濕或其他降低癲癇閾值的藥物、原有癲癇史、未根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)劑量及電解質(zhì)紊亂都有誘發(fā)癲癇的因素。其他氟喹諾酮類藥物引起中樞毒性副作用的可能性排序?yàn)椋和蟹承?gt;氟羅沙星>莫西沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星。左氧氟沙星誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為百萬分之二。最近Guigley報(bào)告1例86歲男性使用加替沙星2次，首劑400mg,24h后再給200mg，誘發(fā)癲癇2次，停藥后未發(fā)作，表明老年人使用各種氟喹諾酮類藥物都要注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，特別要注意誘發(fā)癲癇的可能。另外，有報(bào)道氟喹諾酮類藥物還可使重癥肌無力患者病情加重。

    2.3 氟喹諾酮類藥物的皮膚反應(yīng)

    氟喹諾酮類藥物的皮膚反應(yīng)發(fā)生率為0.4%～2.2%，較β-內(nèi)酰胺類及磺胺類藥物少見。皮膚反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多種多樣，以光敏感性反應(yīng)最受關(guān)注，輕者于暴露后出現(xiàn)紅斑，重者有皮疹表現(xiàn)。這種光敏感性反應(yīng)具有結(jié)構(gòu)相關(guān)性，在8位有氯原子的氟喹諾酮類藥物（如克林沙星、氟羅沙星、司帕沙星及洛美沙星）更容易發(fā)生光敏感性，8位由甲氧基取代的藥物（如莫西沙星及加替沙星）則不產(chǎn)生光敏感性反應(yīng)。1987年10月～1999年6月，全球共報(bào)告環(huán)丙沙星誘發(fā)剝脫性皮炎23例，以后又有散發(fā)個(gè)案報(bào)告。2001年P(guān)ons報(bào)告1例環(huán)丙沙星誘發(fā)血管炎，皮膚有紫癜改變，且伴有腎功能受損。最近報(bào)告1例93歲婦女使用環(huán)丙沙星治療泌尿系統(tǒng)感染，誘發(fā)廣泛皮膚病變，經(jīng)皮膚活檢證實(shí)為中毒性表皮壞死剝脫，雖然積極治療，仍于發(fā)病后48h死亡，這是環(huán)丙沙星的一種少見嚴(yán)重副作用。藥物熱比較少見，環(huán)丙沙星及曲伐沙星是氟喹諾酮類藥物中最常引起藥物熱的兩種。

    2.4 氟喹諾酮類藥物的心血管系統(tǒng)反應(yīng)

    2.4.1 心臟毒性

    早期研究表明，氟喹諾酮類藥物可引起Q-T間期延長(zhǎng)，多形性室性心動(dòng)過速及尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速，替馬沙星及帕格沙星因嚴(yán)重速發(fā)性過敏反應(yīng)Q-T間期延長(zhǎng)及心毒性而撤出市場(chǎng)；司帕沙星因發(fā)生心毒性副作用高，已有人認(rèn)為不宜再用于臨床。其他氟喹諾酮類藥物也可引起輕度Q-T間期延長(zhǎng)，這與藥物阻滯心肌細(xì)胞鉀通道有關(guān)。臨床上已有冠心病伴低血鉀、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、使用洋地黃或安裝起搏器的患者使用莫西沙星、左氧氟沙星或加替沙星后誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速的病例報(bào)告。Frothingham報(bào)告氟喹諾酮類藥物并發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速25例，其中左環(huán)丙沙星13例，加替沙星8例，環(huán)丙沙星和氧氟沙星各2例。

    2.4.2 低血壓

    氟喹諾酮類藥物引起過敏性/過敏樣反應(yīng)少見，其發(fā)生率為0.46/10萬～1.2/10萬，現(xiàn)已證實(shí)環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星可引起過敏性/過敏樣反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重低血壓、氣喘、發(fā)癢、呼吸及心跳加快，嚴(yán)重者可危及生命，由環(huán)丙沙星引起者已超過33例，歐洲報(bào)告由氧氟沙星引起者15例，最近也有由莫西沙星及氧氟沙星引起的報(bào)告。不論由何種藥物引起，表明以后均不宜使用任何氟喹諾酮類藥物。臨床上使用各種氟喹諾酮類藥物時(shí)都要警惕發(fā)生這一潛在致死性反應(yīng)的可能性。曲伐沙星引起的低血壓持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（12～24h），需要補(bǔ)充液體及升壓藥維持血壓，直至藥物被代謝及排泄為止。經(jīng)犬實(shí)驗(yàn)表明靜脈輸注環(huán)丙沙星或氧氟沙星后最大血壓下降所需的藥物量分別為50mg/min及150mg/min，血漿組胺濃度分別為379.2ng/ml及67.8ng/ml，環(huán)丙沙星150mg/min輸注后數(shù)分鐘內(nèi)可致死，實(shí)驗(yàn)中最大血壓下降程度與血漿組胺濃度增加呈明顯相關(guān)性，使用抗組胺藥物處理可減輕血壓下降的程度，表明氟喹諾酮類藥物引起低血壓系由于細(xì)胞及組織釋放組胺所致。

    2.4.3 靜脈炎

    靜脈炎是靜脈滴注氟喹諾酮類藥物常見的一種局部副作用，由于損害血管內(nèi)皮細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)所致，臨床上呈局部發(fā)紅及灼熱感。經(jīng)研究表明靜脈滴注左氧氟沙星或曲伐沙星后血管內(nèi)皮三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸鳥苷及二磷酸鳥苷的含量均明顯下降，且與藥物濃度相關(guān)，表明高濃度氟喹諾酮類藥物會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，但能耐受低濃度藥物，故使用時(shí)應(yīng)緩慢地經(jīng)大靜脈滴注低濃度藥物。

    2.5 氟喹諾酮類藥物的肝毒性

    使用氟喹諾酮類藥物可誘發(fā)輕度可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，其發(fā)生率為1%～3%，常不需停藥，但若伴有血膽紅素增高，則其升高程度與預(yù)后有關(guān)，嚴(yán)重者可并發(fā)肝性腦病致死。近20年來已有1億多人使用環(huán)丙沙星，只有少數(shù)并發(fā)肝炎、肝壞死、肝功能不全或肝衰竭的報(bào)告。加替沙星也可并發(fā)急性肝炎及黃膽進(jìn)行性加重的報(bào)告，輕者停藥后可以恢復(fù)，重者于短期內(nèi)誘發(fā)多臟器衰竭致死。曲伐沙星因誘發(fā)嚴(yán)重肝毒性而禁用于臨床。左氧氟沙星發(fā)生肝炎及肝衰竭的發(fā)生率低于百分之一，Schwalm報(bào)告1例血透患者左氧氟沙星相關(guān)急性肝炎，及時(shí)停藥后肝炎立即得到控制。其他氟喹諾酮類藥物（如氧氟沙星、依諾沙星及諾氟沙星等）也發(fā)生肝毒性。

    2.6 氟喹諾酮類藥物的腎毒性

    氟喹諾酮類藥物引起腎功能損害少見，但一旦發(fā)生就很嚴(yán)重。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及其氟喹諾酮類藥物均可誘發(fā)腎毒性，現(xiàn)在仍只有散發(fā)的病例報(bào)告，很難確定發(fā)生率。腎活檢顯示腎間質(zhì)可有淋巴細(xì)胞或嗜伊紅細(xì)胞浸潤(rùn)，呈過敏間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)為肉芽腫性間質(zhì)性腎炎伴肉芽腫性血管炎表現(xiàn)。也可表現(xiàn)為過敏性腎小管性腎炎、腎小管壞死及壞死性血管炎。>60歲、脫水及同時(shí)使用其他腎毒性藥物是促發(fā)氟喹諾酮類藥物急性間質(zhì)性腎炎的危險(xiǎn)因素。有些氟喹諾酮類藥物（諾氟沙星及環(huán)丙沙星）在中性或堿性條件下（尿pH>7.3）僅輕度可溶，有可能在腎小管中形成結(jié)晶，損害腎臟，當(dāng)pH<6.8時(shí)很少發(fā)生尿結(jié)晶，當(dāng)伴有尿酸結(jié)晶時(shí)更容易誘發(fā)氟喹諾酮類結(jié)晶形成。有報(bào)道71歲女性使用環(huán)丙沙星500mg/次，2次/d，歷時(shí)24天，誘發(fā)含有環(huán)丙沙星及尿酸結(jié)晶的泌尿結(jié)石，引起雙側(cè)輸尿管梗阻及急性腎功能衰竭。雖然大樣本研究表明環(huán)丙沙星無腎毒性及結(jié)晶尿證據(jù)，但筆者仍認(rèn)為有結(jié)晶尿的患者使用氟喹諾酮類藥物時(shí)要考慮相關(guān)尿結(jié)晶形成的可能。另外，各種氟喹諾酮類藥物（如左氧氟沙星）還可并發(fā)少見的橫紋肌溶解癥，有肌痛、腫脹、肌無力、血肌酸激素酶升高，血及尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者可并發(fā)急性腎功能衰竭，臨床上也應(yīng)注意。

    3 氟喹諾酮類藥物的臨床合理應(yīng)用

    氟喹諾酮類藥物由于抗菌作用強(qiáng)，使用方便，不需皮試而受到臨床歡迎，但隨著應(yīng)用的逐年增加，相應(yīng)增加了氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)的發(fā)生率。有藥物不良反應(yīng)報(bào)告顯示：氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)發(fā)生率僅次于頭孢菌素類，因此，合理使用氟喹諾酮類藥物就顯得十分重要。首先應(yīng)遵守合理應(yīng)用抗生素藥物的原則：有效控制感染，爭(zhēng)取最佳療效；預(yù)防和減少抗菌藥物的不良反應(yīng)；注意適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?，避免產(chǎn)生耐藥菌株；密切觀察藥物對(duì)人體內(nèi)正常菌群的影響；根據(jù)微生物的藥敏試驗(yàn)，調(diào)整經(jīng)驗(yàn)用藥，選擇有針對(duì)性的藥物，確定給藥途徑，防止浪費(fèi)。

    其次，要考慮年齡與氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)的相關(guān)性，由于老年人隨年齡增長(zhǎng)，肝、腎功能都有不同程度減退以及?；加卸喾N基礎(chǔ)性疾病、合并用藥等因素，臨床醫(yī)生應(yīng)充分考慮老年人群的藥物代謝特點(diǎn)，制定合理的個(gè)體用藥方案，最大限度避免和減輕藥物不良反應(yīng)。

    另外，18歲以下青少年嚴(yán)禁使用此類藥物，防止影響骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育。醫(yī)生還要嚴(yán)格控制；聯(lián)合用藥，了解氟喹諾酮類藥物與其他藥物合用出現(xiàn)理化性質(zhì)改變，如氟喹諾酮類藥物與茶堿緩釋片合用，前者能抑制茶堿代謝，使茶堿血濃度升高；且茶堿的治療窗較窄，易導(dǎo)致茶堿中毒；這類藥物與碳酸氫鈉合用，后者能影響前者的吸收，且前者在堿性尿中易析出結(jié)晶，因此，二者要分開服用，且不能過度堿化尿液；另有報(bào)道，氟喹諾酮類藥物可引起血液學(xué)反應(yīng)，臨床使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血液學(xué)改變。

    總之，加強(qiáng)相關(guān)人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)的鑒別判斷能力，進(jìn)而加大氟喹諾酮類藥物的常見不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的力度是今后工作的方向。