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    美國(guó)賓夕法尼亞洲立大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，在接種過(guò)疫苗的實(shí)驗(yàn)室小鼠中進(jìn)化的瘧疾寄生蟲變得更具毒力。這些小鼠被注射了幾種人類瘧疾疫苗的一種關(guān)鍵成分，這些疫苗如今正在接受臨床試驗(yàn)的評(píng)估。“我們的研究表明用這種特定類型的瘧疾疫苗進(jìn)行接種可以創(chuàng)造出一些生態(tài)條件，這些生態(tài)條件有利于寄生蟲的進(jìn)化從而在未接種疫苗的小鼠體內(nèi)導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，”賓夕法尼亞洲立大學(xué)的生物科學(xué)校友教授Andrew Read說(shuō)。

    “我們距離有能力對(duì)整個(gè)過(guò)程在人類體內(nèi)發(fā)生的可能性進(jìn)行評(píng)估還有很長(zhǎng)的一段路要走，但是我們的研究提示對(duì)此需要警覺(jué)起來(lái)。如果瘧疾疫苗得到廣泛使用，更具毒力的瘧疾株有可能進(jìn)化出來(lái)，”Read說(shuō)。將發(fā)表在2012年7月31日出版的科學(xué)期刊《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》（PLoS Biology）上的該研究表明了更具毒力的瘧疾寄生蟲應(yīng)對(duì)免疫接種做出響應(yīng)而進(jìn)化了出來(lái)，但是其準(zhǔn)確的機(jī)制仍然是一個(gè)謎。這不是由于疫苗針對(duì)的這種寄生蟲的部分的變化所導(dǎo)致的。

    從未有任何瘧疾疫苗得到過(guò)大規(guī)模應(yīng)用的批準(zhǔn)。“眾所周知，有效的瘧疾疫苗難以開(kāi)發(fā)，這是由于瘧疾寄生蟲非常復(fù)雜。在任何流行該疾病的地方區(qū)域，同時(shí)存在數(shù)百種不同的瘧疾株，”Read說(shuō)。大多數(shù)疫苗開(kāi)發(fā)者只使用這些瘧疾寄生蟲的一小部分從而制造抗原分子，然后這些分子成為了高度純化的瘧疾疫苗的一個(gè)關(guān)鍵成分。Read的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試了抗原AMA-1，這是如今處于臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段的幾種這類疫苗的一個(gè)成分。

    “我們的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)跟蹤了來(lái)自理論研究和更早的實(shí)驗(yàn)的線索，這些線索提示某些瘧疾疫苗可能有利于更具毒力的瘧疾寄生蟲的進(jìn)化，”Read說(shuō)。如果候選疫苗不能完全清除所有的瘧疾寄生蟲，存活下來(lái)的寄生蟲就有機(jī)會(huì)進(jìn)化。然后蚊子可能把進(jìn)化后的寄生蟲從接種疫苗的人身上傳到一個(gè)新的宿主身上——這個(gè)過(guò)程稱為漏隙。“漏隙型疫苗創(chuàng)造出了進(jìn)一步促進(jìn)寄生蟲進(jìn)化的一個(gè)環(huán)境，”Read說(shuō)。

    賓夕法尼亞洲立大學(xué)的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)寄生蟲在通過(guò)最少10只接種過(guò)疫苗的小鼠中連續(xù)“漏隙”之后，它們?cè)谖唇臃N的小鼠身上導(dǎo)致了更嚴(yán)重的瘧疾癥狀。“能夠在接種疫苗的宿主身上存活下來(lái)的寄生蟲在接觸這種疫苗之后存活下來(lái)必定是更強(qiáng)的，”Read說(shuō)。“這種疫苗誘導(dǎo)的免疫看上去清除了毒力較弱的瘧疾寄生蟲，但是留下了毒力更強(qiáng)的瘧疾寄生蟲。”

    賓夕法尼亞洲立大學(xué)的這項(xiàng)研究使用的AMA-1抗原引發(fā)了身體自身制造抗瘧疾抗體。這些抗體識(shí)別這些寄生蟲上的AMA-1抗原，并制止瘧疾感染。這種抗原的形狀確保了這些抗體可以穩(wěn)固地與這些瘧疾寄生蟲結(jié)合——就像拼圖玩具的部件——這是產(chǎn)生免疫力的重要一步?？茖W(xué)家已經(jīng)知道，當(dāng)進(jìn)化突變革變這種寄生蟲的抗原結(jié)構(gòu)從而讓抗體無(wú)法鎖住這種寄生蟲的目標(biāo)部分的時(shí)候，疫苗就變得過(guò)時(shí)了。但是賓夕法尼亞洲立大學(xué)的這項(xiàng)研究表明這些瘧疾寄生蟲是在接種過(guò)疫苗的小鼠體內(nèi)進(jìn)化出來(lái)的，甚至在寄生蟲抗體靶標(biāo)上沒(méi)有任何可以探測(cè)到的變化。

    “我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，即便在為關(guān)鍵抗原編碼的基因仍然沒(méi)有改變的情況下，更具毒力的瘧疾株進(jìn)化了出來(lái)，”Read實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者、進(jìn)行了這些實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的Victoria Barclay博士說(shuō)。她也是這篇《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》雜志論文的通訊作者。“我們沒(méi)有探測(cè)到這個(gè)基因序列的任何變化。”這組科研人員得出結(jié)論說(shuō)，進(jìn)化必定在這種寄生蟲基因組的其他地方出現(xiàn)。Read的實(shí)驗(yàn)室如今在尋找這種寄生蟲DNA發(fā)生突變的準(zhǔn)確位置。

    “眾所周知的是，對(duì)于瘧疾，從動(dòng)物模型推廣開(kāi)來(lái)是很難的，”Read說(shuō)。因此科學(xué)家尚不知道這種新發(fā)現(xiàn)的進(jìn)化類型是否可能在人類瘧疾或其他迅速進(jìn)化的疾病中發(fā)生，諸如導(dǎo)致艾滋病或?qū)m頸癌的病毒。他說(shuō)：“我們確實(shí)知道的是，Victoria Barclay所在賓夕法尼亞洲立大學(xué)的我們的實(shí)驗(yàn)室中，用我們的寄生蟲、我們的小鼠以及這種特定抗原進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)接種過(guò)疫苗的宿主進(jìn)化出來(lái)的這些瘧疾寄生蟲變得更具毒力。”

    “疫苗是我們迄今擁有的成本效益高得異乎尋常的健康受益之一，因此毫無(wú)疑問(wèn)我們應(yīng)該全面推進(jìn)安全有效的瘧疾疫苗的開(kāi)發(fā)，”Read說(shuō)。“與此同時(shí)，我們的研究揭示出了應(yīng)該警惕地前進(jìn)的新原因。”Read提出，進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的疫苗研究人員不僅應(yīng)該仔細(xì)監(jiān)測(cè)疫苗靶標(biāo)的寄生蟲進(jìn)化，他們還應(yīng)該注意寄生蟲整個(gè)基因組的突變。“一旦一種新疫苗進(jìn)入大范圍使用之后，這類監(jiān)測(cè)還應(yīng)該繼續(xù)下去，”他說(shuō)。“看上去，在一個(gè)有漏隙疫苗的世界里，具有毒力的病原體株型可以進(jìn)化出來(lái)。可能需要不同的疫苗或其他阻斷傳播的措施從而制止任何已經(jīng)進(jìn)化了的寄生蟲的傳播，”Read說(shuō)。