日本黄色小说视频,日韩在线一区二区三区免费视频,亚洲电影在线,精品欧美日韩一区二区三区,久久香蕉国产线看观看亚洲卡,美女浴室,美女脱衣诱惑

    外科手術(shù)依然是早中期（Ⅰ ~ Ⅲ A）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的主要手段，單純外科手術(shù)的長(zhǎng)期生存仍不能令人滿意，即使I 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5 年生存率也只有73%，Ⅲ A 期則降為24%。約50%的根治性手術(shù)患者在術(shù)后5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

    目前，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后輔助化療已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，但術(shù)前新輔助化療的地位仍在探討之中。術(shù)前新輔助治療目的為抑制腫瘤原發(fā)病灶，殺滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)中腫瘤生長(zhǎng)因子的釋放。術(shù)后輔助治療的原理為根治術(shù)后非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者可能存在微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后治療的目的就是消滅這些微小轉(zhuǎn)移灶。

    術(shù)前新輔助化療

    非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)前新輔助治療的結(jié)果仍不一致，可能與研究中分期較早的患者比例太高有關(guān)（占50%~70%）。目前尚未回答的問題包括：究竟哪些患者更需要術(shù)前新輔助化療？與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前治療到底是否有相同的臨床意義？哪種治療方案更好？如何評(píng)估靶向藥物用于新輔助治療的地位？雖然間接比較顯示術(shù)前和術(shù)后可能相似，但還需要大樣本的研究。

    術(shù)前新輔助化療始于20 世紀(jì)90 年代。1994 年Rosell 在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了用絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和順鉑的聯(lián)合化療對(duì)Ⅲ A 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行3 個(gè)周期的術(shù)前新輔助化療。研究組在術(shù)前新輔助化療后接受手術(shù)，術(shù)后再完成局部放療，對(duì)照組僅進(jìn)行手術(shù)和術(shù)后放療。結(jié)果顯示術(shù)前化療患者的無病生存（DFS）和總生存（OS） 均較對(duì)照組有明顯改善。Roth 等發(fā)現(xiàn)Ⅲ A 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)前完成3 周期環(huán)磷酰胺、足葉乙甙和順鉑化療，接受手術(shù)與單純手術(shù)的患者相比，具有生存優(yōu)勢(shì)，但優(yōu)勢(shì)只集中在化療后可以手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

    隨后又有多項(xiàng)相應(yīng)的臨床研究發(fā)表。2010 年P(guān)isters 報(bào)告了迄今為止最大規(guī)模的一項(xiàng)有關(guān)術(shù)前化療的SWOG S9900研究這也是人們一直關(guān)注的由SWOG 牽頭，ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC 和RTOG 等多家協(xié)作組織共同參加的研究。該研究的入組對(duì)象為Ⅰ B~ Ⅲ A（T3N0~1 非N2）期患者，原預(yù)計(jì)入組600例，但因輔助化療已有陽性結(jié)果，再用單獨(dú)手術(shù)做對(duì)照不符合倫理學(xué)原則，因此盡管尚未達(dá)到入組例數(shù)， 該研究也于2004 年7 月提前結(jié)束入組。共納入354 例患者，其中術(shù)前化療組180 例， 單獨(dú)手術(shù)組174例，最后確定為335 例。術(shù)前化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，共3 個(gè)周期。手術(shù)至少為肺葉+ 縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)。結(jié)果顯示，77% 的患者完成術(shù)前3 個(gè)周期的化療，影像學(xué)有效率為40%；化療組治療相關(guān)死亡3 例，手術(shù)后30 天死亡在化療組6 例，單手術(shù)組4 例。雖然是提前終止研究，但S9900 研究仍然是早期NSCLC 術(shù)前化療的最大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，它充分肯定了術(shù)前化療這一方法的可操作性，無復(fù)發(fā)生存率和總生存率也顯示出有利于前化療的趨向。

    術(shù)前化療的研究還有Scagliotti 牽頭的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究比較了術(shù)前3 周期吉西他濱/ 順鉑化療+ 手術(shù)與單獨(dú)手術(shù)的療效。原計(jì)劃入組700 例，因被認(rèn)為不符合倫理學(xué)而提前終止。2000 年9 月至2004 年12月，來自歐洲44 個(gè)中心共267例患者被隨機(jī)分入單獨(dú)手術(shù)組（141 例）和術(shù)前化療組（126 例）。結(jié)果顯示Ⅰ B/ Ⅱ A 期無PFS 和OS 生存優(yōu)勢(shì)，而Ⅱ B/ Ⅲ A 期有PFS 和OS 生存優(yōu)勢(shì)。

    2006 年Sarah Burdett 等在《胸部腫瘤學(xué)雜志》雜志發(fā)表了薈萃分析，研究顯示術(shù)前新輔助化療可以將5 年生存率由14% 提到20%，但未能回答哪一期別的患者可以從治療中獲益，也未能回答哪種治療方案更為有效。2010 年Enriqutel Felip 等人發(fā)表了NATCH的研究結(jié)果，不管術(shù)前使用紫杉醇+ 卡鉑，術(shù)后使用紫杉醇+ 卡鉑，還是單純手術(shù)，三組患者的DFS 無顯著性差異，文章分析未出現(xiàn)差異的主要原因?yàn)棰衿诨颊叩谋壤撸?0%）。此外，還有正在進(jìn)行的部分研究涉及厄洛替尼或貝伐珠單抗的術(shù)前新輔助靶向治療。

    術(shù)后輔助化療

    非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療曾存在爭(zhēng)議。1995 年的一篇薈萃分析對(duì)之前20 年內(nèi)的52 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（9387 例）進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為術(shù)后輔助化療對(duì)于大多數(shù)患者的生存期沒有明顯影響，也無助于防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。但其中對(duì)8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的1394 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行了術(shù)后含鉑方案化療與單獨(dú)手術(shù)在長(zhǎng)期生存率上的比較，雖然結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2年和5 年的絕對(duì)生存率分別提高了2% 和5%。這個(gè)結(jié)果初步確定了含鉑方案在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療的地位，同時(shí)也提示含鉑方案輔助化療可能有效。直到2002 年底，幾乎所有學(xué)會(huì)組織公布的肺癌臨床指南都清楚地寫道：完全性切術(shù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），除臨床研究外，輔助化療不應(yīng)列為常規(guī)。隨著多個(gè)新的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療藥物的問世，國際上再次掀起了對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療的研究熱潮，進(jìn)行了許多大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照，有更多權(quán)威的研究對(duì)早期可手術(shù)完全切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后助化療有了新的結(jié)果。

    國際肺癌輔助化療試驗(yàn)（IALT）報(bào)道根治術(shù)后患者接受順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療比未接受化療者的5 年絕對(duì)總生存率提高4.1%。同樣的，ANITA 和JBR.10 試驗(yàn)也報(bào)道了接受輔助化療患者的5 年絕對(duì)生存率得到提高。

    CALGB9633 試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)Ⅰ B 期根治術(shù)后非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究，研究組接受紫杉醇+ 卡鉑4周輔助化療對(duì)照組術(shù)后未接受化療。3 年生存分析顯示化療組患者的生存率明顯高于對(duì)照組（80% 與 73%，P=0.02），但隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)（中位隨訪時(shí)間為74 個(gè)月），輔助化療延長(zhǎng)OS 的作用逐漸消失。這一結(jié)果與ANITA、IALT 和JBR-10 研究中Ⅰ B 期患者未受益的結(jié)果一致。2006 年ASCO 大會(huì)上公布了5CALGB9633 研究是陰性結(jié)果，該結(jié)果公布2007NCCN 指南中Ⅰ B 期、手術(shù)切緣陰性的患者進(jìn)行輔助化療成為2B 類共識(shí)。但CALGB9633研究的亞組分析，腫瘤直徑>4cm 的這一部分患者還是能從術(shù)后輔助化療中獲益的。

    基于以上的5 項(xiàng)大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行的LACE薈萃分析，以及2010 年非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）薈萃分析協(xié)作組的最新數(shù)據(jù)，得出術(shù)后輔助化療使非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5 年生存率絕對(duì)獲益為4%。所以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療目前基本上是持肯定態(tài)度，以鉑類為基礎(chǔ)的化療能給根治術(shù)患者帶來生存獲益，尤其是Ⅱ期與Ⅲ期患者，對(duì)于Ⅰ A 期患者普遍不主張輔助化療，而Ⅰ B 期患者，術(shù)后輔助化療的地位目前尚存在爭(zhēng)議，而CALGB9633 研究的亞組分析支持，對(duì)于4 cm以上的Ⅰ B 期患者臨床上通常采用輔助化療。

    在各項(xiàng)輔助化療研究中，患者因各種毒性問題提前終止治療或減少藥物劑量可能對(duì)長(zhǎng)期生存結(jié)果造成影響。完成所有預(yù)計(jì)化療周期的患者比例通常不超過75%，只有CALGB 試驗(yàn)中86%4 個(gè)周期的化療。而完成既定藥量的患者數(shù)量就更少了，如CALGB 試驗(yàn)也只有57% 的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的療效和更高的安全性。結(jié)合新的檢測(cè)和治療方法以及使用新的藥物如分子靶向藥物是這一領(lǐng)域當(dāng)前和未來的研究熱點(diǎn)。

    輔助分子靶向治療

    多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究表明，EGFR 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）一線治療的有效率、PFS均顯著優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的化療。因此有理由假設(shè)，對(duì)于術(shù)后體內(nèi)可能存在微轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)該能得益于TKI 輔助治療，而且與化療相比，TKI 毒性輕微，也適用于Ⅰ A 期患者。

    2010 年ASCO 會(huì)議上Goss 等人報(bào)告了Ⅰ b ～ Ⅲ a 期NSCLC 患者常規(guī)輔助化療后再隨機(jī)分組，一組吉非替尼一組安慰劑治療的Ⅲ期研究結(jié)果。入組的530 例中僅有76 例EGFR 突變，40 例為安慰劑組，36 例為吉非替尼組，對(duì)總體人群而言，吉非替尼于安慰劑組相比，無論OS 還是無復(fù)發(fā)生存吉非替尼均處于劣勢(shì)。即使EGFR 敏感突變的患者，吉非替尼組也較安慰劑組差，中位生存期分別為3.7 個(gè)月和5.1 個(gè)月（HR=1.58，P=0.16），因此該研究提前終止。

    2011 年Janjigian 等回顧性分析了167 例單中心Ⅰ ~ Ⅲ期肺腺癌患者，均接受手術(shù)完整切除，所有患者EGFR 外顯19（56%）和21（44%）突變。Ⅰ期占70%，56例（33%）接受厄洛替尼或吉非替尼輔助治療。TKI 中位治療時(shí)間為20 個(gè)月。多因素分析發(fā)現(xiàn)，TKI 組2 年RFS 為89%，而111 例對(duì)照組為72%（P=0.06）；2 年OS 為96%和90（P=0.296）。研究認(rèn)為該回顧性試驗(yàn)存在若干缺陷，如輔助TKI 主要是根據(jù)患者或醫(yī)生的意向應(yīng)用；接受TKI 的患者70% 為Ⅰ期，2 年RFS 太短，難以反映出真實(shí)情況；采用的是安慰劑對(duì)照，而非標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，TKI在治療完成后應(yīng)用能明確回答輔助靶向治療是否優(yōu)于化療。但該研究還是首次提示了對(duì)EGFR突變的肺腺癌患者，輔助TKI 治療對(duì)RFS 有一定影響（HR=0.53，95%CI： 0.28~1.03，P=0.06）。

    EGFR 突變是TKI 治療獲益的必要前提，有研究顯示EGFR突變患者同時(shí)也可能是鉑類為基礎(chǔ)化療的獲益人群。Tsao 等報(bào)道了術(shù)后接受輔助化療的NSCLC患者，EGFR 基因突變狀態(tài)與拷貝數(shù)的預(yù)后及預(yù)測(cè)價(jià)值。單純術(shù)后的211 例患者中有27 例EGFR 突變，突變患者的OS 和RFS 優(yōu)于野生型患者，盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HR 分別為0.68（95%CI：0.34~1.36，P=0.28）和0.83（95%CI：0.44~1.56，P=0.56）。EGFR 野生型和突變型均可從鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益，突變型獲益更大。因此對(duì)于EGFR 敏感突變者，在缺乏TKIs 與輔助化療直接嚴(yán)格隨機(jī)比較的情況下，以EGFRTKI代替術(shù)后輔助化療的理由不充分。

    結(jié)語

    一系列大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究以及薈萃分析肯定了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后含鉑兩藥方案輔助化療的意義，但其價(jià)值受到分期的影響。術(shù)前新輔助治療的地位仍處于研究階段，ⅠA 期和腫瘤直徑<4 cm 的ⅠB 期患者目前尚不支持術(shù)后常規(guī)輔化療的應(yīng)用。TKI 盡管在EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者中獲得巨大的成功，一線治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過常規(guī)的細(xì)胞毒化療，但是否在術(shù)后輔助治療中會(huì)帶給NSCLC 患者獲益仍需要進(jìn)一步臨床研究。同時(shí)EGFR-TKI 輔助治療的時(shí)間、劑量、不良反應(yīng)等也是需要高度關(guān)注的問題。在現(xiàn)有證據(jù)條件下，無論EGFR 狀態(tài)如何，輔助化療仍是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者首選。