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    目前，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）越來越引起人們重視。在美國，藥物性肝損傷是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的首要原因，為之而設(shè)立的藥物性肝損傷研究網(wǎng)絡(luò)（DILIN）旨在探索一種用以診斷、評估藥物性肝損傷的標準化方案。近日，美國**衛(wèi)生院相關(guān)工作組總結(jié)出一個包括臨床特征在內(nèi)的、用以診斷藥物性肝損傷的框架圖，有助于減少高危潛在肝毒性藥物的暴露，提高患者的安全性。

    藥物性肝損傷的基因?qū)W研究

    藥物主要在肝臟代謝，長久以來，藥物代謝酶是藥物性肝損傷研究的重要靶點。

    1. 藥物代謝酶

    細胞色素P450

    細胞色素P450（cytochrome P450 proteins,CYP）是肝臟藥物Ⅰ相代謝的主要酶類。與藥物性肝損傷相關(guān)的CYP主要有CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4等。如果這些酶類出現(xiàn)遺傳多態(tài)性，則使原藥或其中間代謝產(chǎn)物造成積累，從而導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生。

    尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶

    遺傳缺陷疾病及抗驚厥藥物可致尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferases,UGT）活性降低。Gilbert's綜合征患者服用對乙酰胺基酚后，肝損害的易感性增加。此外，苯巴比妥和苯妥英可抑制UGT活性，并可作為CYP的誘導(dǎo)劑，促進毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰醌亞胺（NAPQI）的生成。

    N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2

    一些藥物及其中間體（如異煙肼）需N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2代謝解毒。若該酶發(fā)生遺傳多態(tài)性，將會導(dǎo)致藥物性肝損傷發(fā)生。

    谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶

    谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase,GST）是一種重要的Ⅱ相藥物代謝酶，通常作為結(jié)合酶起雙重作用，在藥物Ⅰ相代謝過程中通過"中和"效應(yīng)避免肝損傷，同時參與肝臟解毒功能的下游機制。GSTT1-GSTM1空白基因型的患者，在應(yīng)用抗菌藥、非甾體類抗炎藥、抗結(jié)核藥物、曲格列酮以及他克林等藥物時，發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險顯著增加。

    以胰島素增敏劑噻唑烷酮類的曲格列酮為例，該藥在臨床試驗2 510例患者中ALT>3倍正常值上限（ULN）發(fā)生率為1.9%,安慰劑組為0.6%,治療組12例ALT≥10×ULN,5例≥20×ULN,而安慰劑組為0,這實際上已為上市后提供了可預(yù)測的不良事件。曲格列酮所致的藥物性肝損傷中，CYP2C19*2等位基因變異占46%.以后又發(fā)現(xiàn)這些患者Ⅱ相代謝酶GST也存在遺傳多態(tài)性，GSTT1和GST1M兩基因缺陷，與ALT和AST升高密切相關(guān)。

    2. 人類白細胞抗原

    6號染色體上高變異的人類白細胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，它在藥物基因?qū)W的研究中具有特殊意義。特異性HLA基因型與阿莫西林-克拉維斯所致肝損傷強相關(guān)，從而成為藥物性肝損傷研究的重要靶點之一。一項研究顯示，HLA-DRB1*1501位點與膽汁淤積型藥物性肝損傷強相關(guān)，但引起肝損傷易感性增加的確切機制有待探索。

    3. 線粒體氧應(yīng)激相關(guān)酶

    線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase 2,SOD2）主要用于清除線粒體的超氧化物，但其基因變異可增加抗結(jié)核藥物致肝毒性的易感性，谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase 1,GPX1）可抑制線粒體氧應(yīng)激的產(chǎn)生，同樣由于其基因多態(tài)性，抑制作用大大降低。

    4. 跨膜轉(zhuǎn)運蛋白

    藥物及其代謝產(chǎn)物通常不是通過被動擴散的方式穿過肝細胞膜，而是通過頂端或小管膜上的特定藥物轉(zhuǎn)運體出入肝細胞。典型的基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運體包括有機陰離子轉(zhuǎn)運體和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽家族；具有代表性的流入膽汁的轉(zhuǎn)運體包括小管轉(zhuǎn)運體多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、乳腺癌抗癌蛋白和多耐藥糖蛋白1（MDR-1）和膽鹽輸出泵（BSEP）等。大多數(shù)導(dǎo)致膽汁淤積的藥物都有幾個屬于轉(zhuǎn)運蛋白ATP結(jié)合盒（**）超家族，存在于肝小管表面。環(huán)孢菌素、易福平、雌二醇直接或間接抑制BSEP蛋白、MRP2和MDR3.轉(zhuǎn)運蛋白的基因變異不僅可導(dǎo)致肝臟疾病，而且可誘導(dǎo)特異性藥物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運損傷，形成個體易感性。

    線粒體損傷機制

    Kaplwitz認為藥物性肝損傷發(fā)病機制的3個主要連續(xù)步驟為：①藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細胞應(yīng)激（內(nèi)源性途徑）；②觸發(fā)免疫反應(yīng)（外源性途徑）；③直接損傷線粒體功能，同時可能直接導(dǎo)致線粒體膜通透性的改變，觸發(fā)細胞凋亡或壞死。

    耐受性、適應(yīng)性和易感性

    在繼續(xù)應(yīng)用肝損害藥物的情況下，由藥物引起的血清ALT水平升高多數(shù)仍可消退。血清ALT水平的短暫升高可反應(yīng)某種藥物的確可引起肝損傷，但其后在繼續(xù)應(yīng)用這種藥物的情況下，肝臟可能已產(chǎn)生"適應(yīng)性"改變，而不出現(xiàn)明顯損傷。

    一項研究觀察了機體對異煙肼等藥物引起的藥物性肝損傷的適應(yīng)性。在某精神病醫(yī)院的一次肺結(jié)核暴發(fā)之后，201例結(jié)核菌素皮膚試驗陽性的男性患者開始預(yù)防性服用異煙肼。研究者每月收集患者及107例皮試陰性且未服用異煙肼的居住在相同條件下的患者的血清標本，連續(xù)一年。結(jié)果顯示，在治療期間有3例患者血清ALT水平升高達[15~30]×ULN,伴血清總膽紅素升高（>3 mg/dL）。盡管繼續(xù)異煙肼治療，但每例患者的血清指標異常均恢復(fù)到基線水平，提示對異煙肼產(chǎn)生適應(yīng)性耐受。作者由此推論：上述現(xiàn)象提示這樣一種可能，進展為臨床藥物性肝炎的患者，其肝臟未能適應(yīng)或產(chǎn)生足夠的修復(fù)機制，以應(yīng)對異煙肼的刺激。潛在的適應(yīng)機制包括肝酶表達和轉(zhuǎn)運蛋白的改變，以及免疫機制。

    關(guān)于Hy's法則

    符合Hy's法則包括以下三個方面：①藥物可導(dǎo)致肝細胞損傷，通常表現(xiàn)為ALT和AST升高>3ULN或更高；②在轉(zhuǎn)氨酶升高>3×ULN患者中，少數(shù)會表現(xiàn)出血清總膽紅素>2×ULN,這些患者無膽道阻塞的證據(jù)，無膽囊或膽道疾病引起的指堿性磷酸酶增高，亦無腫瘤、吉爾伯特綜合征或使用阿扎那韋等導(dǎo)致的糖脂化作用受損；③沒有其他可以解釋轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時升高的原因，比如甲、乙、丙型病毒性肝炎，酒精或自身免疫性肝炎，或是服用另外可導(dǎo)致肝損傷的藥物。

    在臨床試驗中若發(fā)現(xiàn)1例屬于Hy's法則的不良反應(yīng)是令人擔(dān)憂的，如果出現(xiàn)2例則強烈提示該藥在擴大人群的應(yīng)用中可能引起嚴重的藥物性肝損傷.

    藥物性肝損傷生物學(xué)標志物

    英國愛丁堡皇家醫(yī)院的研究人員對對乙酰胺基酚過量所致的藥物性肝損傷患者監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，以下生物學(xué)標志物的升高可識別對乙酰胺基酚過量的藥物性肝損傷患者以及ALT在正常范圍內(nèi)患者的急性肝損傷的后續(xù)進展：肝細胞損傷分子標志物microRNA-122,壞死性分子標志物如高遷移性組合蛋白1（HMGB1）和半胱天冬酶裂解角蛋白18（K18），以及線粒體功能障礙分子標志物谷氨酸脫氫酶（GLDH）。這些生物學(xué)標志物的臨床開發(fā)有助于提高藥物性肝損傷的臨床決策速度。

    藥物性肝損傷診斷新理念

    2011年，國際嚴重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）組織專家工作組對藥物性肝損傷的臨床表型統(tǒng)一分類進行討論，并頒布了藥物性肝損傷標準化命名的國際共識。在藥物性肝損傷臨床生化指標的閾值上，將ALT值提高到5×ULN以上。這樣可將不重要的自限性藥物相關(guān)事件和NASH等排除，低水平閾值也易導(dǎo)致不必要的檢查和不恰當?shù)耐Ｋ帯SAEC定義了符合以下任何一條，可達到藥物性肝損傷生化學(xué)診斷標準：①ALT水平≥5倍ULN;②ALP水平≥2×ULN,特別是伴有5'核苷酸酶或GGT升高，但沒有骨病者；③ALT水平≥3×ULN,同時總膽紅素≥2×ULN.

    藥物性肝損傷治療藥物

    N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine,NAC）為小分子單肽，具有脂溶性特性，易進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用（如清除自由基），其所含的巰基代謝產(chǎn)物可刺激還原型谷胱甘肽合成，提高非酶抗氧化物水平。大量的基礎(chǔ)研究提示，NAC作用的靶細胞主要包括肝臟的肝細胞、內(nèi)皮細胞、庫普弗細胞以及紅細胞、肺泡上皮細胞，這也可部分解釋為何其臨床上可用于呼吸系統(tǒng)疾病和相關(guān)肝病的治療。

    2011年，NAC作為唯一被FDA批準用于治療對乙酰胺基酚中毒引起肝功能衰竭的藥物，在同年美國肝病研究協(xié)會（AASLD）發(fā)布的急性肝功能衰竭（ALF）診療指南中被推薦。此外，NAC可用于毒蕈所致的ALF的治療。2012年，歐洲肝病研究協(xié)會（EASL）關(guān)于酒精性肝病的臨床實踐指南提出，NAC和皮質(zhì)類固醇具有協(xié)同效應(yīng)，推薦兩藥聯(lián)用可改善重度酒精性肝炎患者1個月生存率，并可能降低肝腎綜合征和感染的發(fā)生。