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    衛(wèi)生官員們正懷著緊張的心情密切關(guān)注著細(xì)菌對碳雜青霉烯抗生素（carbapenem antibiotics）的耐藥性情況，因為這種抗生素是目前我們還剩下的最后一根救命稻草了。
 

    Frieden和Davies這兩位美國疾病預(yù)防控制中心（US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia）的領(lǐng)導(dǎo)提到的是一種還不太被大家熟悉的耐藥細(xì)菌--耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）。近幾年來，這種細(xì)菌出現(xiàn)的頻率越來越高。英國首席醫(yī)學(xué)官員Davies認(rèn)為，耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的危險程度不亞于** （Nature 495, 141; 2013）。"我們現(xiàn)在面臨一個非常棘手的難題，所以我們必須發(fā)出警報。" Frieden這樣解釋道。

    按照慣例，高級別的公共衛(wèi)生官員通常都會非常注意避免發(fā)表預(yù)警式的言論。所以當(dāng)我們聽到Thomas Frieden和Sally Davies先后在三月份（而且前后相差還沒幾天）公開警告稱，未來將會出現(xiàn) "公共衛(wèi)生噩夢"和"悲慘的災(zāi)難"時立刻就緊張了起來。

    不過Frieden等人并沒有危言聳聽。耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌可以引起膀胱、肺和血液系統(tǒng)感染，最終導(dǎo)致致命性的膿毒敗血癥休克（septic shock）。而且?guī)缀鯖]有任何一種抗生素能夠消滅耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌,包括我們的最后一道防線--碳雜青霉烯抗生素也不行，有一半感染耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的患者最終都會不治身亡。在美國，有4%的醫(yī)院和18%的長期護理機構(gòu)中都檢出了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌.據(jù)英國開展的一項分析報告預(yù)測，如果沒有管用的抗生素，那么像髖關(guān)節(jié)置換（hip replacements）這樣的日常手術(shù)的死亡率都會上升到1/6.

    Davies和 Frieden之所以會使用"公共衛(wèi)生噩夢"和"悲慘的災(zāi)難"這樣的說法是為了提醒公眾，因為大家在過去已經(jīng)聽過了太多的耐藥菌株，早就已經(jīng)麻木了，但這一次的情況要比以往嚴(yán)重得多。不過在長期關(guān)注這個事件的人看來，美國疾病預(yù)防控制中心現(xiàn)在才發(fā)出這樣的警示讓他們非常生氣，因為耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌早在15年以前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，但是直到最近才開始成為公共衛(wèi)生工作中的重點，而且醫(yī)護人員可能還都沒有意識到問題有多么的嚴(yán)重。這些觀察家認(rèn)為，回望過去，關(guān)于如何保護病人，關(guān)于目前還沒有發(fā)現(xiàn)耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該采取哪些防范措施，我們都有很多的經(jīng)驗和教訓(xùn)可以吸取。

    美國疾病預(yù)防控制中心的醫(yī)學(xué)流行病學(xué)專家Alexander Kallen認(rèn)為，亡羊補牢為時未晚，現(xiàn)在應(yīng)該立即采取相應(yīng)的措施，防止耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌進一步擴散。不過Kallen也承認(rèn)，在很多地方，耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌將會一直待下去。

    在有關(guān)耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的軼事里，Hindsight都是一個關(guān)鍵性的人物，因為就是他第一個發(fā)現(xiàn)了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌.在2000年，當(dāng)時美國疾病預(yù)防控制中心的科研人員們正在琢磨《重癥監(jiān)護室抗微生物藥物耐藥流行病學(xué)分析報告》（Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology,ICARE），這個流行病學(xué)調(diào)查項目已經(jīng)開展了6年，主要工作就是監(jiān)測重癥監(jiān)護病房里的非常見耐藥因素?？蒲腥藛T們在這個項目收集到的生物標(biāo)本里發(fā)現(xiàn)了一種新的腸道桿菌，這個標(biāo)本是在1996年取自一位美國北卡羅來納州因為患上了克雷白桿菌肺炎（Klebsiella pneumoniae,這也是重癥監(jiān)護病房里非常常見的一種感染性疾病）而就醫(yī)的患者。當(dāng)時發(fā)現(xiàn)的這株細(xì)菌已經(jīng)對碳雜青霉烯抗生素（這是一種誕生于20世紀(jì)80年代的新型廣譜抗生素）表現(xiàn)出了一定的耐藥性。

    歷史經(jīng)驗表明，任何抗生素，只要我們使用過一段時間，就一定會出現(xiàn)耐藥性問題。青霉素的發(fā)明人Alexander Fleming在1945年接受諾貝爾獎時就曾經(jīng)警告過這一點。所以臨床醫(yī)生們會盡可能使用最強力的抗生素，但要謹(jǐn)慎地控制用量，以萬古霉素（vancomycin）為例，即使這樣，在使用了30年之后，這種抗生素依舊沒有逃脫耐藥的魔咒。科研人員們希望如果繼續(xù)沿用這種謹(jǐn)慎的用藥方式，也能夠讓碳雜青霉烯抗生素的"壽命"和萬古霉素一樣有好幾十年。

    可是這株自美國北卡羅來納州分離得到的克雷白桿菌卻讓這個美好的愿望徹底破滅了，因為這種細(xì)菌可以合成一種名為克雷白桿菌肺炎碳雜青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC）的酶，這種酶就能夠降解碳雜青霉烯抗生素。而且編碼這種酶的基因還位于質(zhì)粒上，所以可以輕易地在不同的細(xì)菌之間傳播。沒想到碳雜青霉烯抗生素這么快就要面臨耐藥的問題了。

    不過微生物學(xué)家們最開始還認(rèn)為耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌只是個例。據(jù)目前在美國疾病預(yù)防控制中心抗微生物耐藥部門擔(dān)任副主任的微生物學(xué)家Jean Patel介紹，CDC的工作人員當(dāng)時認(rèn)為這個標(biāo)本是在4年前采集的，而且對余下的標(biāo)本重新進行檢測也并沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性，所以就都松了一口氣。"我們當(dāng)時并不是對這件事情不上心。恰恰相反，我們在那時的態(tài)度是，我們有一整套監(jiān)控系統(tǒng)，而且系統(tǒng)運行良好，如果有什么異常情況我們肯定能夠在第一時間發(fā)現(xiàn)。" Patel解釋說。

    但是Patel等人太樂觀了，CDC的監(jiān)測系統(tǒng)也有盲點，全美有6000多家醫(yī)院，可是他們只對其中的41家醫(yī)院進行了監(jiān)測，而且對樣品的分析工作也要遠遠滯后于樣品的采集工作。所以在耐碳雜青霉烯抗生素細(xì)菌再次出現(xiàn)的時候，其實好幾年的時間都已經(jīng)被耽誤了。

    可怕的趨勢

    位于美國紐約布魯克林的紐約州立大學(xué)南部醫(yī)學(xué)中心（State University of New York Downstate Medical Center）會收治很多來自紐約市最貧困家庭的患者，所以有什么情況往往最先都能在這家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)一些蛛絲馬跡。這家醫(yī)院并沒有參與CDC的ICARE項目，不過醫(yī)院的醫(yī)生也會自己進行院內(nèi)細(xì)菌監(jiān)控，隨時掌握新出現(xiàn)的感染新動向。2003年，該醫(yī)院微生物實驗室對自己和附近醫(yī)院協(xié)作單位的監(jiān)測結(jié)果進行了一番分析，結(jié)果從中發(fā)現(xiàn)了幾個紐約市的醫(yī)生從未見過的新細(xì)菌。在之前的6年內(nèi)，在7家醫(yī)院里都確診了一些克雷伯桿菌感染的患者，這些細(xì)菌或多或少都對碳雜青霉烯抗生素具有一定的耐藥性。據(jù)南部醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)研究人員John Quale介紹，這種情況極不尋常，它們總是能逃過監(jiān)測，每當(dāng)它們快要被抓住時就不見了。

    這些感染患者的病情都相當(dāng)嚴(yán)重。布魯克林有一家醫(yī)院曾經(jīng)發(fā)生過這種細(xì)菌的大規(guī)模感染，那次19名感染者中有9人死亡。另外一次，最開始只有兩名感染者，可在后來的6個月內(nèi)一下子就波及到了30多人，而且這還是在院方采取了嚴(yán)密的感染防控措施的情況下。細(xì)菌在城內(nèi)到處蔓延，從最北部曼哈頓地區(qū)的Harlem醫(yī)院到東北部的西奈山醫(yī)院（Mount Sinai Hospital），然后又波及到了南部Greenwich村的圣文森山醫(yī)院。在圣文森山醫(yī)院里有一位患者因為感染了克雷伯桿菌而死亡，醫(yī)生們使用了所有抗生素也沒能挽救他的生命。

    這些細(xì)菌之所以能夠傳播得如此迅速，有一條原因就是因為我們根本沒法發(fā)現(xiàn)它們。目前，絕大部分臨床微生物實驗室都不再開展費時費力的細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗工作了，因為這一般都需要好多天才能得到檢測結(jié)果?，F(xiàn)在醫(yī)院里一般都采用自動化的梯度稀釋藥敏試驗，能夠在數(shù)小時之內(nèi)得到結(jié)果。但是Quale等人都意識到這些試驗可能會得出錯誤的結(jié)論，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在開展治療工作時選擇了錯誤的抗生素，或者使用了錯誤的劑量。由于感染并沒有被控制，所以耐藥菌株就可以一直傳下去。到了2007年，在紐約大約有21%的克雷伯桿菌都攜帶了耐碳雜青霉烯抗生素質(zhì)粒，而當(dāng)時全美國的平均水平只有5%.

    耐藥菌株能夠以如此快的速度迅速傳播，意味著耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌有可能是通過人際傳播途徑傳播的，而并非是在各處獨立出現(xiàn)的。這種推測并非毫無根據(jù)。包括克雷伯桿菌在內(nèi)的很多腸道桿菌都可以定居在我們?nèi)梭w的腸道內(nèi)，所以有很多人都是無癥狀的攜帶者。如果這些攜帶者出現(xiàn)了腹瀉的癥狀，比如在重癥監(jiān)護病房里使用過一些藥物之后出現(xiàn)腹瀉，那么細(xì)菌就很有可能會污染救護設(shè)備，或者醫(yī)護人員，導(dǎo)致院內(nèi)或者院外感染。這就很容易解釋為什么耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌會乘著地鐵從布魯克林區(qū)來到曼哈頓島了。但是可能會需要好幾年的時間，等它們大規(guī)模爆發(fā)之后才能夠徹底弄清楚耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的轉(zhuǎn)移路線，如"耐藥細(xì)菌在全世界的運動軌跡"圖片所示。

    快速的傳播

    2005年末，以色列特拉維夫的Sourasky醫(yī)學(xué)中心（Tel Aviv's Sourasky Medical Center）里有一位患者被確診為KPC酶陽性細(xì)菌感染，而且這株細(xì)菌和在紐約市發(fā)現(xiàn)的菌株非常相似。幾個月之內(nèi)，整個醫(yī)院里就爆發(fā)了大范圍的耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌感染，然后又蔓延到了以色列的小型診所。到了2007年的3月，全世界一共發(fā)現(xiàn)了1275例耐藥菌感染的患者。在醫(yī)院、養(yǎng)老院、透析站和康復(fù)中心等各種醫(yī)療機構(gòu)里都能發(fā)現(xiàn)這些患者。

    以色列衛(wèi)計委為此專門針對耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌在全國范圍內(nèi)開始了一項監(jiān)測行動，Schwaber就是這次行動的負(fù)責(zé)人。他們要求全國的監(jiān)測系統(tǒng)每 天用電子郵件匯報最新的情況，各個機構(gòu)也要對可疑人員，包括病房、醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)護人員在內(nèi)，全都進行嚴(yán)格的隔離。同時還配有突擊檢查人員和實驗室檢測，以 查明感染源。

    據(jù)感染疾病控制醫(yī)生Mitchell Schwaber（他當(dāng)時正在Sourasky醫(yī)學(xué)中心工作）介紹，以色列的急診床位數(shù)量有限，所以當(dāng)患者，尤其是腸道疾病患者出院（能夠出院，但不一定 痊愈）之后，會從急診病房轉(zhuǎn)到長期護理機構(gòu)，如果病情再度加重，他們又會被送回醫(yī)院，這次可能是同一家醫(yī)院，也可能是另外的醫(yī)院，這樣一來，病菌就會跟隨 患者去過很多地方。

    到了2008年中，以色列就徹底扭轉(zhuǎn)了耐藥克雷伯桿菌肆虐的局面。但是他們的動作還是太慢，沒能從源頭控制住病菌，結(jié)果以色列的患者和醫(yī)護人員又把這些細(xì)菌帶到了意大利、哥倫比亞、英國等地。

    拉響警報

    2008年的1月，從瑞典一位59歲的住院病人的尿液標(biāo)本培養(yǎng)物中檢出了多重耐藥的肺炎克雷伯桿菌，該菌株也對碳雜青霉烯抗生素耐藥。但是這種細(xì)菌并不是依賴KPC獲得的耐碳雜青霉烯特性，它采用了另外一種機制，那就是金屬β內(nèi)酰胺酶（metallo-β-lactamase）。在不到3年的時間里，研究人員又先后在英國和美國發(fā)現(xiàn)了表達這種酶的耐藥菌。這種情況立刻引起了人們的警覺，因為這種細(xì)菌對碳雜青霉烯抗生素的耐藥性更甚于表達KPC酶的耐藥細(xì)菌。

    最開始，所有感染了這種新型耐藥菌的患者全都與印度的醫(yī)療機構(gòu)有所關(guān)聯(lián)，他們可能是去印度就醫(yī)（即所謂的醫(yī)療旅游），或者是在印度期間去過那里的醫(yī)院。按照標(biāo)準(zhǔn)的分類學(xué)方法，瑞典的醫(yī)生們將這種新型耐藥菌表達的耐藥蛋白酶命名為新德里金屬β內(nèi)酰胺酶（New Delhi metallo-β-lactamase, NDM），因為他們認(rèn)為第一例感染這種細(xì)菌的瑞典患者就是在印度被感染的。但是出乎人們的預(yù)料的是，這個名字引起了極大的爭議，印度媒體和印度國會都發(fā)表了聲明，認(rèn)為這種行為嚴(yán)重傷害了印度的醫(yī)療旅游產(chǎn)業(yè)。第一個發(fā)現(xiàn)NDM的課題組在之后進一步開展的研究工作又更進一步的惹惱了印度人，因為他們發(fā)現(xiàn)這種NDM酶存在于南亞的污水和市政供水系統(tǒng)里（Nature http://doi.org/dgcs33; 2011）。

    因為這場爭論，人們反倒忽視了NDM的真正意義，NDM不僅意味著一條新的耐藥機制，同時也意味著耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的傳播已經(jīng)不僅限于院內(nèi)感染了。

    科學(xué)家們還在努力研究NDM的確切傳播途徑。2012年下半年，美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)院（University of Colorado Hospital in Aurora）的工作人員發(fā)現(xiàn)，該院在不經(jīng)意間收治了8名NDM酶陽性的克雷伯桿菌感染患者，這也是美國到目前為止規(guī)模最大的一次耐藥細(xì)菌感染者集中出現(xiàn)事件。頭3名患者都是肺炎患者，是在對臨床標(biāo)本的常規(guī)復(fù)檢時發(fā)現(xiàn)他們感染了耐藥細(xì)菌。在醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了這個問題，開始進一步檢查時才又發(fā)現(xiàn)了另外5名無癥狀耐藥菌攜帶者。

    據(jù)該醫(yī)院的感染性疾病防控醫(yī)生Michelle Barron回憶，當(dāng)時并沒有發(fā)現(xiàn)特別明顯的規(guī)律和線索，這些患者在醫(yī)院里都已經(jīng)呆了很長時間了，他們也分別住在不同的病房里，并沒有共用過任何醫(yī)療設(shè)備。

    美國CDC也對這8名感染者感染的細(xì)菌進行了全基因組測序，可是測序結(jié)果也沒能告訴他們細(xì)菌是如何傳播的。Barron認(rèn)為在某些時候，醫(yī)院可能會收治一名感染了耐藥菌的"幽靈患者（ghost patient）",雖然醫(yī)院內(nèi)有非常嚴(yán)格的監(jiān)測系統(tǒng)，但是這名幽靈患者還是會僥幸逃脫。Barron到現(xiàn)在還在尋找這名幽靈患者，她們給2012年下半年住院的患者打了回訪電話，采集了1700多名患者的標(biāo)本。

    所幸這次感染并沒有帶來太大的"傷亡".那5名攜帶者都沒有發(fā)病，3名患者最后也都康復(fù)了，而且醫(yī)院在發(fā)現(xiàn)這8名感染者之后及時采取了管控措施，這也取得了非常好的效果，病菌并沒有進一步擴散。不過下一次他們可能就沒這么幸運了。

    新一輪的威脅也在接近?？蒲腥藛T在世界各地又發(fā)現(xiàn)了一些新的耐碳雜青霉烯抗生素的因素，其中在美國發(fā)現(xiàn)了一個，在南歐和南美也發(fā)現(xiàn)了好幾個。由于每一種耐 藥機制在遺傳學(xué)層面上都各不相同，所以給我們發(fā)現(xiàn)耐藥菌的工作也提出了不小的挑戰(zhàn)。感染性疾病專家表示，他們已經(jīng)從耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌中吸取到了 足夠的教訓(xùn)。耐藥菌出現(xiàn)和傳播的速度已經(jīng)不是公共衛(wèi)生監(jiān)測系統(tǒng)能夠應(yīng)付的，過時的實驗室檢測手段也發(fā)現(xiàn)不了它們，貌似強大的傳染防控手段也阻止不了它們的 傳播。

    很多國家都在吸取這些經(jīng)驗和教訓(xùn)。以色列的醫(yī)院現(xiàn)在就開始了主動監(jiān)測活動，只要有新患者在半年之內(nèi)曾經(jīng)去過其他醫(yī)療機構(gòu)就診，就必須接受耐碳雜青霉烯抗生 素腸道桿菌檢測。如果試驗結(jié)果為陽性，那么就會被當(dāng)作攜帶者被以色列國家醫(yī)療檔案（national-health records）記錄在冊，所有的醫(yī)院、養(yǎng)老院和社區(qū)醫(yī)生都可以從這份檔案中查到這些資料。法國和英國也都推出了類似的制度，可惜的是還有很多國家沒有采 取這些措施。在本月早些時候，歐洲疾病預(yù)防控制中心發(fā)表了由歐洲39個國家對本國的耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌負(fù)擔(dān)和處置能力做出的自我評估結(jié)果。其中只 有21個國家表示他們具備以色列那樣的全國聯(lián)動機制。

    美國對本國的公共衛(wèi)生監(jiān)測系統(tǒng)進行了完善。美國的疾病預(yù)防控制中心通過3個相互獨立的數(shù)據(jù)庫尋找耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌,不過這3個數(shù)據(jù)庫沒有一個能夠覆蓋全美。至少有9個州已經(jīng)向當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生主管部門報告，發(fā)現(xiàn)了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌感染病例。美國CDC還專門為衛(wèi)生管理部門和醫(yī)院制訂了一整套完備的管理規(guī)定，比如在醫(yī)院內(nèi)要嚴(yán)格限定人員及設(shè)備的分配和使用，如果在護理機構(gòu)里發(fā)現(xiàn)了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌感染者一定要及時將患者送往上級醫(yī)院等。這些措施幫助美國伊利諾伊州和佛羅里達州的醫(yī)療機構(gòu)在2008年和2009年成功地阻止了耐藥菌的大流行。

    為數(shù)不多的選擇

    與此同時，實驗室檢測技術(shù)也有了一定的發(fā)展，比如美國CDC就利用全基因組測序技術(shù)解決了科羅拉多州的問題，這也是CDC第一次利用測序技術(shù)來解決院內(nèi)感染的問題。自2001年世貿(mào)中心**，以及后來的炭疽生物**之后，美國聯(lián)邦**加大了對公共衛(wèi)生事業(yè)的投入，而且2009年又推出了一攬子刺激計劃，所以美國公共衛(wèi)計委門發(fā)現(xiàn)新威脅的能力也在不斷加強。不過近來美國**財政緊張，這方面的投入可能會有所縮水。

    不過負(fù)責(zé)治療這些感染者的臨床醫(yī)生們可就沒那么幸運了，與第一次發(fā)現(xiàn)耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌時相比，現(xiàn)在醫(yī)生們手上可供選擇的藥物還是那么幾種，一樣都沒多。有一些耐藥菌對替加環(huán)素（tigecycline）和粘菌素（colistin）這兩種抗生素較為敏感。不過這兩種藥物也并不是對所有的患者都管用，而且粘菌素對腎臟的毒性非常大。所以臨床醫(yī)生們往往會面臨兩難的選擇。

    目前看起來短期內(nèi)是不太可能誕生新的抗生素藥物了。而且由于細(xì)菌出現(xiàn)耐藥問題的速度越來越快，所以臨床醫(yī)生們在用藥時都會非常謹(jǐn)慎，因此制藥公司對于開發(fā)新型抗生素也沒有太大的興趣了。

    感染性疾病專家認(rèn)為，這種現(xiàn)象提示我們，醫(yī)護人員們最有效的預(yù)防感染的辦法還是良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣，勤洗手、戴手套、穿白大褂、做好環(huán)境衛(wèi)生等。可是據(jù)美國愛荷華大學(xué)（University of Iowa in Iowa City）專門研究耐藥菌在院內(nèi)傳播機制的感染科醫(yī)生、流行病學(xué)專家Eli Perencevich介紹，現(xiàn)在有關(guān)耐藥菌防控工作的研究項目還是沒有得到足夠的經(jīng)費支持，他指出，他們一直都在責(zé)備公共衛(wèi)生工作人員哪里做錯了，卻并沒有投入相應(yīng)的力量，研究如何優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)的感染性疾病防控措施。