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最新研究表明:唐氏綜合癥與老化有關(guān)

2013-10-08 10:39 閱讀:4171 來源:生物360 責(zé)任編輯:李思杰
[導(dǎo)讀] 唐氏綜合癥(Down'ssyndrome)是一種復(fù)雜的發(fā)育障礙,主要包括先天畸形(congenitalmalformation)和智力障礙 (mentalretardation)。在大約700人中就有一人罹患唐氏綜合癥;這種疾病的病因是機體內(nèi)額外多出了一條21號染色體。因此在唐氏綜合 癥患者體內(nèi),

    唐氏綜合癥(Down'ssyndrome)是一種復(fù)雜的發(fā)育障礙,主要包括先天畸形(congenitalmalformation)和智力障礙 (mentalretardation)。在大約700人中就有一人罹患唐氏綜合癥;這種疾病的病因是機體內(nèi)額外多出了一條21號染色體。因此在唐氏綜合 癥患者體內(nèi),有300余種蛋白質(zhì)編碼基因擁有三個拷貝(即三體型),而擁有三個拷貝的非編碼RNA序列的數(shù)量則更加龐大。雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與唐氏綜 合癥所引起的機體障礙有關(guān)的候選基因,但是仍不太清楚某些特殊基因的三體型是如何引起唐氏綜合癥的。Adorno等人在本期期刊中發(fā)表了一篇文章(第 380頁),指出去泛素化的Usp16酶可能與成年組織中干細(xì)胞的自我更新能力受損有關(guān)。
 


    在唐氏綜合癥小鼠模型中,USP16酶三體型能促使成年組織內(nèi)的干細(xì)胞發(fā)生缺陷。這一發(fā)現(xiàn)有助于我們了解干細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)在老化過程中的情況。

    隨著唐氏綜合癥患者的兒童期死亡率急劇下降,人們越來越清楚地認(rèn)識到,這種疾病與年齡相關(guān)性疾病,例如阿爾茲海默?。ˋlzheimer'sdisease)、免疫功能紊亂(immunedysfunction)、過早絕經(jīng)(prematuremenopause)與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的早期發(fā)病有關(guān)。因此老年病學(xué)家們一直都想弄清楚,唐氏綜合癥是否是階段性早衰(segmentalprogeria)的一種表現(xiàn)形式——換而言之,唐氏綜合癥的各種癥狀是否與老化過程加速(即早衰癥)擁有共同的發(fā)病機制。

    然而唐氏綜合癥與早衰癥截然不同,早衰癥是由于DNA代謝過程發(fā)生改變所引起的,例如沃納&布魯姆綜合癥(Werner'sandBloomsyndromes)和先天性角化不良(dyskeratosiscongenita),而唐氏綜合癥患者體內(nèi)的細(xì)胞并沒有明顯的DNA代謝缺陷或DNA修復(fù)缺陷。此外,唐氏綜合癥患者群體中還存在著一種獨特的癌癥發(fā)病特點——與造血細(xì)胞增殖有關(guān)的兒童期腫瘤的發(fā)病風(fēng)險增加,而常見實體腫瘤的發(fā)病風(fēng)險卻大大降低。相比之下,與早衰癥相關(guān)的DNA代謝障礙通常伴發(fā)有癌癥發(fā)病率的普遍增加。

    在這種令人困惑的研究背景之下,Adorno等人從成體干細(xì)胞功能受損的角度出發(fā),對唐氏綜合癥患者中老化過程加速的現(xiàn)象進行了解釋。成體干細(xì)胞是一種能終生自我更新、修復(fù)損傷細(xì)胞的組織內(nèi)細(xì)胞,研究者們普遍認(rèn)為這些干細(xì)胞的功能衰退是哺乳動物衰老的基礎(chǔ)。Adorno等人在兩種唐氏綜合癥小鼠模型以及體外培養(yǎng)的人類細(xì)胞中進行了研究,研究發(fā)現(xiàn),唐氏綜合癥的某些癥狀——包括過早衰老的表型(性狀)——與細(xì)胞衰老調(diào)控機制失調(diào)有關(guān),而細(xì)胞衰老是一種與腫瘤抑制和老化相關(guān)的永久性生長停滯狀態(tài)。

    Adorno等人所用的兩種小鼠模型都擁有132個特殊的基因。在其中一種小鼠模型(Ts65Dn)體內(nèi),這132個基因中大約有三分之二的基因存在著三個拷貝,等同于人類多余的第21號染色體上的基因;而在另一種小鼠模型體內(nèi),這132個基因只有79個基因存在著三個拷貝。Adorno等人檢測了這些小鼠模型的骨髓、腦組織和乳腺組織中干細(xì)胞與祖細(xì)胞的自我更新能力。他們發(fā)現(xiàn)Ts65Dn小鼠模型的成體干細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)被打亂,而這些小鼠模型的細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后,出現(xiàn)了老化率增加的跡象。研究者們在比較了兩種小鼠模型的三聯(lián)體染色體區(qū)域后,懷疑Usp16基因三體型可能是干細(xì)胞自我更新能力下降的潛在原因。

    這是一個非常有趣的發(fā)現(xiàn),因為人們通常認(rèn)為USP16能夠減弱聚梳家族(Polycombgroup,PcG)蛋白介導(dǎo)的基因沉默作用。尤其是這種酶能夠?qū)囊环N泛素蛋白從H2A-K119(DNA相關(guān)性組蛋白H2A的第119號位上的賴氨酸殘基)上分解下來。由于PcG介導(dǎo)的基因抑制作用是維持成體干細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素,因此Adorno等人提出假設(shè):USP16三體型可能改變了這些細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)。(表觀遺傳修飾(epigeneticmodification)是指能調(diào)節(jié)基因表達的、而又不改變DNA序列的DNA或組蛋白的改變,例如泛素化)。

    CDKN2A是兩種腫瘤抑制蛋白p16Ink4a與p19Arf的編碼基因。在健康細(xì)胞中,PcG依賴性機制嚴(yán)格地抑制著CDKN2A這一基因組區(qū)域(即基因座);然而,應(yīng)激能夠削弱這種PcG介導(dǎo)的抑制作用。CDKN2A的活化反過來能夠促進細(xì)胞衰老過程。因此,Adorno等人證明了在唐氏綜合癥患者的細(xì)胞中,USP16表達量的下降導(dǎo)致CDKN2A基因被抑制,細(xì)胞中有缺陷的自我更新能力得以恢復(fù)。因此USP16三體型似乎是導(dǎo)致唐氏綜合癥患者出現(xiàn)“多梳蛋白病癥(Polycomb-opathy)”的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;;如果減弱了對CDKN2A(或者其他老化相關(guān)性基因座)的抑制作用,就能夠促使成體干細(xì)胞過早衰老。

    這些研究發(fā)現(xiàn)激動人心,但是還有一些地方應(yīng)當(dāng)引起注意。其中一個需要注意的地方是,單個基因不可能引起唐氏綜合癥的不同表型,甚至對于衰老表型而言也是如此。例如,人們發(fā)現(xiàn)APP基因三體型與唐氏綜合癥患者中的阿爾茲海默病發(fā)病率增加有關(guān)。

    此外,盡管人們對唐氏綜合癥患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞(haematopoieticstemcell,HSC)持有濃厚的興趣,但是目前仍然沒有唐氏綜合癥患者HSC中存在增殖缺陷的相關(guān)報道。這種反差反映出研究者們在純化人類HSC時存在著技術(shù)難題,從而難以鑒定出HSC的功能。此外,ERG基因三體型容易使唐氏綜合癥患者出現(xiàn)與骨髓內(nèi)細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病,從而使HSC分析進一步復(fù)雜化。技術(shù)性差異以及骨髓細(xì)胞增殖相關(guān)性疾病的好發(fā)——這就是為什么早期的一項研究會發(fā)現(xiàn)Ts65Dn小鼠模型的造血祖細(xì)胞數(shù)量增加。

    盡管存在著這些尚未解決的問題,但是Adorno等人的研究還是具有許多引人注目的特點的。首先,這項研究工作指出,聚梳蛋白病癥是階段性早衰的新興主題。另一項研究也給出了類似的結(jié)論;它報道了在哈欽森.吉爾福德早衰癥(Hutchinson–Gilfordsyndrome,為最嚴(yán)重的早衰癥)患者的成纖維細(xì)胞中,全基因組范圍內(nèi)的相關(guān)組蛋白標(biāo)記都出現(xiàn)了明顯的改變——即組蛋白3第27號位賴氨酸(H3-K27)發(fā)生了三甲基化。與H2A-K119泛素化一樣,向組蛋白3上加入三個甲基基團都是在PcG復(fù)合物的催化作用下進行的。這些酶活性共同發(fā)揮作用,影響CDKN2A及其它基因座的可遺傳性抑制作用。

    此外,無選擇性偏倚的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociationstudy)發(fā)現(xiàn)CDKN2A基因座與多種年齡相關(guān)性表型,例如動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、2型糖尿病(type2diabetes)、青光眼(glaucoma)和腫瘤易感性有關(guān)。這些全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果和相關(guān)的小鼠研究都提示我們CDKN2A過表達對人類表型的影響——降低腫瘤與動脈粥樣硬化的易感性,增加免疫缺陷的易感性。人們對唐氏綜合癥中的衰老表型進行了合理的描述:即死于感染的風(fēng)險增加,而腫瘤與動脈粥樣硬化的死亡率降低。

    Adorno等人的研究還具有另一個引人注目的地方,他們指出USP16酶可能是治療唐氏綜合癥某些癥狀的一個靶標(biāo)。然而就這一點而言,我們必須給所有樂觀心態(tài)“潑一潑冷水”,因為即便研發(fā)出了USP16選擇性抑制劑,唐氏綜合癥中年齡相關(guān)性癥狀的臨床試驗的開展可能也極具挑戰(zhàn)性。盡管如此,這項研究通過表明USP16三體型擾亂了PcG調(diào)節(jié)的表觀遺傳狀態(tài),有利于我們進一步了解干細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)在老化過程中的情況。


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