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文章來源：河北省人民醫(yī)院  郭藝芳 袁靜

      噻嗪類利尿劑應(yīng)用于降壓治療已逾半個(gè)世紀(jì)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，此類藥物降壓效果好，價(jià)格低廉，且能夠降低心腦血管事件的發(fā)生率和總死亡率。因此，國內(nèi)外相關(guān)權(quán)威指南均肯定了利尿劑在降壓領(lǐng)域的地位。但在目前臨床實(shí)踐中，利尿劑的作用尚未得到充分發(fā)揮，在降壓治療方面尤為如此?；诂F(xiàn)有臨床研究證據(jù)及相關(guān)指南推薦，利尿劑應(yīng)作為降壓治療的基石。充分、合理地應(yīng)用利尿劑，對(duì)于改善降壓效果、提高血壓達(dá)標(biāo)率具有重要意義。

　　從一個(gè)病例談起

　　主訴 患者男性，76歲。間斷頭痛、頭暈30余年，加重1周。

　　病史 患者30余年前被診斷為高血壓病，曾應(yīng)用多種藥物治療，血壓控制仍不滿意。3個(gè)月前至今，患者一直服用美托洛爾25 mg，1天2次；厄貝沙坦150 mg，1天1次；氨氯地平5 mg，1天1次。

　　查體 血壓（BP）170/80 mmHg，心律（HR）72次/分。未見其他陽性體征。

　　診療經(jīng)過 根據(jù)患者病情，為其調(diào)整治療方案如下，停用美托洛爾，加用氫**25 mg，1天1次。繼續(xù)服用厄貝沙坦與氨氯地平。2周后患者血壓降低至156/74 mmHg，但因患者血壓仍未達(dá)標(biāo)（老年人血壓目標(biāo)值＜150/90 mmHg），遂在原方案基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯20 mg，1天1次。2周后復(fù)診，患者血壓降低至142/72 mmHg。

　　Q1 臨床上常用的利尿劑有哪些？

表  常用利尿劑的分類

　　噻嗪類利尿劑的降壓機(jī)制仍在深入探討之中。據(jù)目前所知，可將其作用機(jī)制分為初始效應(yīng)和長期效應(yīng)。

　　初期即給藥的1-2周內(nèi)，尤其是給藥后48小時(shí)內(nèi)，主要通過競爭性結(jié)合遠(yuǎn)曲小管始端Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的Cl-結(jié)合位點(diǎn)，減少Na+和Cl-重吸收，促進(jìn)Na+、Cl-和水的排出。此時(shí)機(jī)體血容量、細(xì)胞外液量、心輸出量和血壓明顯下降，但總外周阻力代償性增加。在血壓下降的同時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活。

　　隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和RAS系統(tǒng)激活，6~8周后血容量、心排血量逐漸恢復(fù)至服藥前水平。此時(shí)繼續(xù)增加其劑量，利尿作用增強(qiáng)，但降壓效果并不增加，提示降壓作用基本與利尿作用無關(guān)，其降壓效果主要是通過降低外周血管阻力實(shí)現(xiàn)的，但具體機(jī)制仍未完全明確?？赡芘c因排Na+，降低血管平滑肌內(nèi)Na+濃度，并可能通過Na+-Ca2+交換使胞內(nèi)Ca2+減少，降低血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的親和力和反應(yīng)性，增強(qiáng)對(duì)舒血管物質(zhì)敏感性有關(guān)。

　　有研究發(fā)現(xiàn)氫**可以直接抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的碳酸酐酶，使細(xì)胞內(nèi)PH升高，從而使Ca2＋激活的K＋通道開放，使細(xì)胞膜超極化。噻嗪類利尿劑的作用還包括：①部分阻滯電壓依賴性鈣通道的作用，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋含量減少，血管平滑肌舒張；②降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)RhoA和Rho激酶（Rho kinase）的表達(dá)，通過Rho/Rho kinase通路減弱血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素的縮血管效應(yīng)；③下調(diào)心肌、腎臟組織的AngⅡ受體。此外RAS系統(tǒng)有關(guān)基因的多態(tài)性也可影響氫**的降壓作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型聯(lián)合ACE基因DD型對(duì)氫**的降壓反應(yīng)優(yōu)于其他基因型。

　　Q3 噻嗪類利尿劑在高血壓治療中的地位如何？

　　⊙ 研究證據(jù)

　　噻嗪類利尿劑至今已經(jīng)走過50余年的循證歷程，首個(gè)具有里程碑意義的臨床研究是1967年的美國退伍軍人管理局協(xié)作研究（VA-Ⅰ，VA-Ⅱ，VA-Ⅲ），這是首個(gè)進(jìn)行安慰劑對(duì)照的降壓治療臨床試驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)，噻嗪類利尿劑能夠降低舒張壓增高的男性高血壓患者的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

　　2002年進(jìn)行的美國降壓調(diào)脂預(yù)防心血管病臨床試驗(yàn)（ALLHAT）奠定了噻嗪類利尿劑在高血壓治療領(lǐng)域的一線地位，該試驗(yàn)表明，噻嗪類利尿劑在預(yù)防心腦血管事件方面與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）無差異，在預(yù)防腦卒中方面優(yōu)于ACEI，且有價(jià)格優(yōu)勢，應(yīng)作為降壓一線治療用藥。

　　一項(xiàng)薈萃分析共納入42項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的192478例高血壓患者，比較7種降壓方案（包括安慰劑）對(duì)心血管預(yù)后的療效。結(jié)果表明，小劑量利尿劑在預(yù)防心血管事件、充血性心力衰竭、腦卒中、心血管死亡等方面顯著優(yōu)于安慰劑，而β受體阻滯劑、ACEI、CCB和α受體阻滯劑在上述終點(diǎn)事件的獲益并不優(yōu)于利尿劑。因此該研究指出小劑量利尿劑可作為預(yù)防心血管疾?。–VD）最有效的一線治療之一。

　　⊙ 各國指南推薦意見

　　利尿劑擁有大量翔實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此多項(xiàng)權(quán)威指南均推薦利尿劑作為高血壓治療的一線用藥。

　　美國國家高血壓預(yù)防、檢測、評(píng)價(jià)和治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告（JNC7）中指出，噻嗪類利尿劑用于大多數(shù)無合并癥的高血壓患者，可單獨(dú)或與其他類型降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。噻嗪類利尿劑應(yīng)作為多數(shù)患者的初始用藥。若患者的血壓超過目標(biāo)血壓20/10 mmHg以上，則應(yīng)考慮選用2種降壓藥物作為初始用藥，其中一種通常應(yīng)選擇噻嗪類利尿劑。

　　2010年中國高血壓防止指南建議，在以下人群中優(yōu)先選擇使用噻嗪類利尿劑，包括心力衰竭、老年高血壓、高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓；而袢利尿劑則適用于心力衰竭、腎功能不全患者；心力衰竭、心肌梗死后患者更適合選擇醛固酮受體拮抗劑類利尿劑。

　　2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）高血壓指南則指出，5大類降壓藥（噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）均可作為抗高血壓的初始及維持用藥。