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    肺癌是世界范圍內(nèi)惡性腫瘤中威脅人類健康的頭號(hào)***，2009年美國肺癌和支氣管癌的新發(fā)病例估計(jì)為219440例（男性116090例，女性103305例），死亡159306例（男性88900例，女性103350例）。據(jù)美國SEER統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在肺癌確診時(shí)，16%的患者腫瘤仍局限在原發(fā)部位，25%的患者腫瘤已擴(kuò)展至區(qū)域淋巴結(jié)或直接侵犯周圍組織，51%的患者已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其余8%的患者信息不明，只有15%的患者在確診后能生存5年或以上。我國每年新增的肺癌患者已超過50萬，每年死于肺癌的人數(shù)超過40萬，肺癌患者總數(shù)居世界第一旦肺癌發(fā)病率日趨增高，嚴(yán)重危害了國人的健康。

    肺癌的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，肺癌仍是腫瘤治療中的難點(diǎn)之一。隨著新一代化療藥物的出現(xiàn)，肺癌治療有了一定程度的提高，但肺癌患者的總生存率仍然較低。近年來，隨著腫瘤個(gè)體化治療理念的提倡、分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和靶向治療藥物的不斷推出，肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療引起了眾多學(xué)者的關(guān)注和探討。

    驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)個(gè)體化治療的臨床研究

    在惡性腫瘤包括肺癌的臨床研究中，一個(gè)令人困惑的問題就是同一分期、同一病理類型的惡性腫瘤患者，采用相同的治療方案，其療效如生存期確可能存在明顯差異。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，我們逐漸意識(shí)到同一類型腫瘤的細(xì)胞分子生物學(xué)差異可能是導(dǎo)致疾病個(gè)體化差異的原因所在，而從理論上講利用這種差異進(jìn)行疾病的個(gè)體化治療也是完全可行的。

    2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心胸腔腫瘤科主任Mark Kris博士報(bào)告了肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）項(xiàng)目的研究內(nèi)容。LCMC由美國**癌癥研究所（NCI）發(fā)起、全美14家醫(yī)療中心參與。目前LCMC正開展一項(xiàng)前瞻性研究，采用一種可以檢測(cè)出10種已知驅(qū)動(dòng)突變（driver mutation）的多重檢測(cè)方法對(duì)肺癌組織進(jìn)行評(píng)估。10種已知的驅(qū)動(dòng)基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET.其中大多都有相應(yīng)的靶向治療藥物正在研發(fā)中，如針對(duì)HER2的靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼目前已獲FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌的治療。

    研究入組了830 例PS 評(píng)分為0--2 的ⅢB--Ⅳ期肺腺癌患者，對(duì)516例腫瘤樣本進(jìn)行了全面的突變檢測(cè)，部分病例因腫瘤組織樣本不足未完成突變檢測(cè)。結(jié)果顯示，60%（252/422例）的肺癌患者有驅(qū)動(dòng)基因的突變，其中KRAS突變107 例（25%）、EGFR突變98 例（23%）、ALK 重排14 例（6%）、BRAF突變12例（3%）、PIK3CA 突變11例（3%）、MET擴(kuò)增4例（2%）、HER2 突變3例（1%）、MEK1突變2例（0.4%）、NRAS 突變1例（0.2%）、AKT1 突變0例。54%的腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變，95%的分子突變相互排斥。

    根據(jù)患者的驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)結(jié)果，研究者“實(shí)時(shí)”決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物或推薦其進(jìn)入相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。例如對(duì)EGFR突變患者給予吉非替尼、厄洛替尼一線治療或其他已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的在研藥物；對(duì)NRAS突變的患者推薦進(jìn)入GSK1120212試驗(yàn)，對(duì)PIK3CA突變的患者推薦進(jìn)入BKM120試驗(yàn)。對(duì)于驅(qū)動(dòng)突變類型尚未確定的患者，則予以化療。

    中國人種與高加索人種肺癌驅(qū)動(dòng)基因存在差異

    這些前瞻性臨床研究取得的令人鼓舞的結(jié)果，預(yù)示著肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化治療的時(shí)代已經(jīng)來臨，然而關(guān)于肺癌驅(qū)動(dòng)基因的突變，中國人群與西方國家人群（高加索人種）是否完全相同？初步研究顯示，中國人與西方人種的肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變尚存在較大的差異。如EGFR突變方面，亞裔（包括中國）人群與白種人群的EGFR突變率存在較大差異（30% vs. 17%）， 而K-RAS突變?cè)诎追N人群的發(fā)生率遠(yuǎn)高于中國人群。

    了解不同人群肺癌驅(qū)動(dòng)基因的差異，對(duì)制定肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療方案具有重要的意義。上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院即將開展的一項(xiàng)聯(lián)合課題，采用多重檢測(cè)方法對(duì)中加二國（中國和加拿大）的肺癌患者進(jìn)行了10種已知肺癌驅(qū)動(dòng)基因的突變檢測(cè)，包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET.旨在通過中加二國人群的對(duì)比，了解肺癌驅(qū)動(dòng)突變基因的人群分布差異，進(jìn)而指導(dǎo)相應(yīng)的靶向治療方案。

    生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化治療研究

    功能基因指導(dǎo)個(gè)體化治療目前應(yīng)用于指導(dǎo)臨床診療的功能基因有多個(gè)，其中DNA修復(fù)基因ERCC1、XPD的mRNA表達(dá)水平和錯(cuò)配修復(fù)（MMR）相關(guān)蛋白的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)順鉑的耐藥有關(guān)，且ERCC1 mRNA表達(dá)水平低的患者其中位總生存（OS）率高于ERCC1 mRNA表達(dá)水平高的患者；β-微管蛋白（β-tubulin）基因突變、Ⅲ型β微管蛋白同型的表達(dá)水平可能與紫杉醇耐藥有關(guān)；stathmin（oncogene protein 18） mRNA的表達(dá)水平可能與長春瑞濱、紫杉醇的耐藥有關(guān)；核苷酸還原酶亞單位M1（RRM1）mRNA的表達(dá)水平與吉西他濱/順鉑組患者對(duì)化療的反應(yīng)及疾病進(jìn)展時(shí)間密切相關(guān)；EGFR外顯子18--21（尤其是外顯子19和21）基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關(guān)。最為引人矚目的是EGFR突變的相關(guān)研究，2004年《Science》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》分別發(fā)表了表皮生長因子受體（EGFR）突變可預(yù)測(cè)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼治療晚期NSCLC療效的報(bào)告。這項(xiàng)肺癌靶向治療的里程碑式研究，使肺癌的個(gè)體化治療迅速成為現(xiàn)實(shí)。

    隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的深入研究，近幾年出現(xiàn)了大量針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路不同靶點(diǎn)的不同靶向治療藥物，這昭示著肺癌的臨床治療將在個(gè)體化方面取得重大的突破。國際上有關(guān)肺癌個(gè)體化治療綜合模式的系統(tǒng)研究，目前僅在少數(shù)幾個(gè)國家進(jìn)行，最為突出的是西班牙Rosell教授有關(guān)肺癌化療的藥物基因組學(xué)研究和相關(guān)的歐洲多中心臨床研究，由此也奠定了西班牙在國際肺癌研究中的領(lǐng)先地位。

    基因表達(dá)譜與個(gè)體化醫(yī)學(xué)在分子表達(dá)譜水平，應(yīng)用cDNA表達(dá)譜芯片篩選腫瘤候選基因是腫瘤研究中常用而且成熟的方法。美國Duke大學(xué)Potti等采用基因表達(dá)譜方法（Metagene,133個(gè)基因），將71例IA期NSCLC患者分成生存率不同的兩組，預(yù)后差的一組其5年生存率相當(dāng)于ⅡB--Ⅲ期，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性達(dá)90%,高于臨床模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性（64%）。另有研究提示，將乳腺癌患者用基因表達(dá)譜分析也可精確估測(cè)預(yù)后情況。

    SNPs分型關(guān)聯(lián)分析隨著人類基因組計(jì)劃的完成和人類單倍體型圖計(jì)劃的順利進(jìn)行，單核苷酸多態(tài)性（SNP）為研究肺癌這樣的多基因復(fù)雜疾病及個(gè)體間患病風(fēng)險(xiǎn)與藥物反應(yīng)的不同提供了新方法。已有證據(jù)顯示， ERCC1、RRM1、P53、P16基因的SNP與肺癌的化療療效密切相關(guān)，通過檢測(cè)基因的SNP可以揭示人群中不同個(gè)體對(duì)不同藥物敏感性差異的根本原因。

    肺癌個(gè)體化治療發(fā)展方向

    個(gè)體化治療要求對(duì)肺癌從病理學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點(diǎn)、藥物基因組學(xué)改變等方面來篩選相關(guān)治療的獲益人群，指導(dǎo)肺癌的個(gè)體化治療，通過各種治療的優(yōu)勢(shì)組合達(dá)到顯著改善患者長期生存的臨床效果，進(jìn)而從整體上改善所有肺癌患者的長期生存。

    肺癌的個(gè)體化治療時(shí)代已經(jīng)來臨，未來中國肺癌的綜合治療方案必須建立在基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”基礎(chǔ)上——檢測(cè)肺癌臨床分期、療效、預(yù)后的相關(guān)標(biāo)志基因和標(biāo)志蛋白，進(jìn)而指導(dǎo)臨床綜合治療方案的制定。

    上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院結(jié)合本單位的優(yōu)勢(shì)，開展多項(xiàng)研究，研制與肺癌分期、藥物療效、預(yù)后相關(guān)的各類驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)譜芯片、microRNA和SNP檢測(cè)芯片，開發(fā)與標(biāo)志基因或標(biāo)志蛋白相應(yīng)的熒光定量PCR/多重?zé)晒舛縋CR和免疫組化的分子檢測(cè)試劑盒，用于臨床個(gè)體化治療體系。利用實(shí)驗(yàn)獲得的各類分子標(biāo)志物建模，結(jié)合規(guī)范化的臨床試驗(yàn)，綜合資料分析，以逐步形成適合我國的肺癌個(gè)體化治療模式和臨床實(shí)踐指南。