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    在致病微生物侵入后的數(shù)周里，人體免疫系統(tǒng)會微調(diào)其防御，生成更精確靶向入侵物的一些抗體。來自洛克菲勒大學(xué)Michel Nussenzweig分子免疫學(xué)實驗室的一項新研究幫助解釋了免疫系統(tǒng)是如何做到這一點的，并提出了一些可訓(xùn)練身體對抗疾病的新途徑。研究結(jié)果發(fā)表在5月4日的《自然》（Nature）雜志上。

    研究的第一作者、研究生Alex Gitlin 說：“數(shù)十年來我們已大致上了解了這一稱之為親和力成熟（affinity maturation）的過程；然而一些機制細節(jié)仍然難以捉摸。我們的研究可幫助解釋，免疫系統(tǒng)是如何選擇出可生成對病原體具有高親和力抗體的B細胞的。”

    B細胞是一類特化的免疫細胞，它們生成的抗體可以結(jié)合微生物表面上稱作為抗原的外源分子。在感染發(fā)生前，機體就擁有一個多樣化的B細胞庫，每個B細胞都能生成一種獨特的抗體。在感染發(fā)生或疫苗接種過程中，生成抗原結(jié)合抗體的B細胞在淋巴結(jié)合脾臟中形成稱作為生發(fā)中心的微組織結(jié)構(gòu)。

    在生發(fā)中心內(nèi)，B細胞發(fā)生演化。負責生成抗體的基因快速突變，其突變速度是人體正常突變速度的100萬倍，并且細胞發(fā)生增殖。隨后，能夠生成對抗原具有最高親和力的抗體的B細胞被選擇出來。

    “突變、增殖和選擇反復(fù)循環(huán)發(fā)生。隨著時間的推移，少數(shù)高親和力B細胞系在生發(fā)中心占據(jù)主導(dǎo)地位，”Gitlin說。當前的研究結(jié)果闡明了較高親和力的B細胞是如何在競爭中勝過低親和力細胞的。

    最終，高親和力的B細胞生存下來，當以后再度遭遇相同的微生物時它們可以保護機體。疫苗即利用了這一過程，采用弱化版本的病原體來模擬感染。因此，更好地了解免疫系統(tǒng)改變其防御的機制將幫助到包括抗HIV疫苗在內(nèi)的疫苗開發(fā)。

    在這篇Nature文章中，Gitlin和洛克菲勒大學(xué)的同事們觀察了當處于生發(fā)中心的兩個區(qū)域時B細胞所發(fā)生的事情。在進入到“明”區(qū)之前，處在“暗”區(qū)的B細胞發(fā)生了突變和增殖。而在明區(qū)里，生成對微生物抗原具有最好結(jié)合力抗體的B細胞遭到選擇。隨后，B細胞返回暗區(qū)繼續(xù)分裂。

    在明區(qū)里，B細胞得到來自入侵物的一些抗原，將它們顯示于表面上。研究人員獲得的一個重要研究發(fā)現(xiàn)是，明區(qū)中的一些特化T細胞基于這些B細胞所顯示的抗原數(shù)量來識別具有較高親和力的B細胞。T細胞響應(yīng)性地向這些較高親和力的B細胞提供較強的信號，指示它們在暗區(qū)停留更長的時間，經(jīng)歷更多的細胞分裂。

    研究人員通過組合幾種方法檢測了生發(fā)中心中的細胞分裂史，每次細胞分裂啟動的位置，以及B細胞在暗區(qū)中度過的時間。

    Gitlin說：“重復(fù)的高頻突變和選擇過程構(gòu)建出了一個前饋環(huán)路。當一個具有較高親和力的B細胞被選擇出來時，T細胞向它下達指示發(fā)生更多次的分裂，通過多次細胞分裂，它們累積了更多的突變。”

    HIV是抗體高頻突變重要性的最好例證。HIV病毒快速突變，但通過大量的高頻突變和選擇，免疫系統(tǒng)能夠生成廣泛且有效的抗體來對抗它。該實驗室在以往研究中從患者的血液中鑒別出了一些能夠廣泛中和HIV病毒變異株的抗體。