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    隨著PARADIGM-HF試驗的發(fā)表，射血分數(shù)下降的心衰（HFrEF）的治療可能會進入一個新紀元。《新英格蘭醫(yī)學雜志》以交互式時間表的形式展現(xiàn)了1986年以來該雜志發(fā)表的26項心衰治療隨機對照試驗（網(wǎng)址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1410241）。無論結(jié)果是陽性還是陰性，這些試驗都代表著我們在降低HFrEF死亡率的努力中的重要一步。表中還包括具有里程碑意義的重大研究，有些研究甚至完全改變了心衰的治療。通過這張表我們可以看到那些高產(chǎn)的研究都是國際通力合作的結(jié)果，正如PARADIGM-HF試驗，該試驗由47個國家共同完成。

    ACEI

    HFrEF治療的現(xiàn)代史始于血管舒張劑作為心衰治療方法的引入。V-HeFT I研究（1986）顯示，與安慰劑或哌唑嗪相比，肼苯噠嗪加硝酸異山梨酯可相抵患者死亡率。不久之后，CONSENSUS（1987）和SOLVD-治療試驗（1991a）證實，ACEI類藥物依那普利可使患者的總體死亡率降低16%-40%.V-HeFT II （1991b）顯示，依那普利優(yōu)于肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯聯(lián)合應(yīng)用。SOLVD-預(yù)防試驗（1992）顯示，依那普利在降低無癥狀HFrEF患者心衰住院率方面存在獲益。這些里程碑式的試驗開創(chuàng)了心衰治療的ACEI時代，25年來ACEI類藥物一直是心衰治療的核心。

    ARB

    ARB類藥物通過阻滯血管緊張素II 1型受體發(fā)揮舒張血管的作用。該類藥物通過與ACEI類藥物不同的作用機制阻斷血管緊張素通路，即阻斷血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II并抑制激肽的分解。Val-HeFT試驗（2001c）引入了ARB治療心衰的理念，但由于ARB并不優(yōu)于ACEI類藥物，所以通常被用于因為咳嗽或者血管性水腫而不能耐受ACEI類藥物的患者。

    β受體阻滯劑

    β受體阻滯劑現(xiàn)在被認為是心衰治療的基石，但曾經(jīng)被認為不能用于心衰患者，因為擔心該類藥物不但對HFrEF患者無益，還會產(chǎn)生不可接受的副作用。然而，證據(jù)顯示比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾緩釋片可降低患者死亡率。在上表中有兩項關(guān)于α和β受體阻滯劑卡維地洛的研究--美國的卡維地洛心衰研究（1996）和COPERNICUS（2001a）。兩項研究均顯示，卡維地洛可大幅降低患者死亡率，使我們認識到了腎上腺能激活在心衰病理生理機制中的作用。上述研究凸顯了一種創(chuàng)新的治療方法。

    鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

    心衰治療的另一個范式轉(zhuǎn)變是關(guān)于鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）螺內(nèi)酯的RALES試驗（1999）。研究者報告，該藥可使已經(jīng)接受ACEI和袢利尿劑的患者死亡率下降30%.EMPHASIS-HF試驗（2011a）評估了MRA類藥物依普利酮治療輕微癥狀的收縮期心衰患者的療效，進一步證實并擴充了這一發(fā)現(xiàn)。自此，心衰治療又多了一類重要的藥物。

    正性肌力藥物

    但是，表中列出的試驗并不全都是成功的。具有正性肌力作用的磷酸二酯酶抑制劑就是一個典型的例子。大型臨床試驗PROMISE（1991c）顯示，與安慰劑相比口服米力農(nóng)使心衰患者死亡率增加了28%.新型正性肌力藥物試驗結(jié)果令人失望。另一種正性肌力作用的老藥強心苷同樣令人失望。自從230年前 William Withering的經(jīng)典觀察（An Account of the Foxglove, and Some of Its Medical Uses: With Practical Remarks on Dropsy, and Other Diseases）文章發(fā)表，洋地黃苷就成為心衰治療的中流砥柱。然而1997年的DIG試驗（Digitalis Investigation Group）明確顯示，***對心衰患者的死亡率無顯著獲益，但它的確能降低患者總體住院率和心衰住院率達28%.盡管歷史悠久、而且可以用來減輕癥狀、減少心衰住院治療，但強心苷已不再作為心衰的一線治療。

    奈西利肽

    奈西利肽是一種重組B型利鈉肽，具有擴張血管的作用，它強化了循證實踐的根本重要性。奈西利肽于2001年被批準用于心衰患者呼吸困難癥狀的改善。然而ASCEND-HF試驗（2011b）顯示，該藥對于死亡或心衰再入院復合終點無獲益，也沒有顯著改善呼吸困難。因此，在這樣一個嚴格的臨床試驗中，一種曾經(jīng)被廣泛使用的生物制劑被證明是無效的。

    心臟裝置

    表中最基本的范式轉(zhuǎn)變或許是心臟輔助裝置的引入。直到2001年，心臟輔助裝置才出現(xiàn)在表中，但是此后它出現(xiàn)的頻次卻高于其他任何一種藥物。表**有3種類型的心臟裝置：

    √ 左心室輔助裝置（LVAD）--REMATCH（2001b）

    √ 植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）--SCD-HeFT（2005a）

    √ 心臟再同步化治療（雙室心臟起搏，CRT）--COMPANION（2004），CARE-HF（2005），MADIT-CRT（2009），RAFT（2010）

    上述3種類型的心臟裝置均可降低心衰患者的死亡率。LVAD可以用于心臟移植的橋接治療，或者部分患者的臨終治療。ICD可單獨應(yīng)用或與CRT聯(lián)合使用（CRT-D）。最近MADIT-CRT試驗（2014a）顯示，與單純ICD相比，CRT-D可降低輕微癥狀、QRS>130ms伴左束支傳導阻滯心衰患者的死亡率。

    ARNI

    表中最后出現(xiàn)的是PARADIGM-HF試驗（2014b）。該研究表明，新型藥物LCZ696（血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑類藥物[ARNI]）與依那普利相比可使心血管死亡率下降20%,全因死亡率下降16%.腦啡肽酶是一種中性肽鏈內(nèi)切酶，參與多種血管活性多肽的代謝。阻斷腦啡肽酶活性可使尿鈉肽等肽類物質(zhì)水平升高，從而發(fā)揮血管舒張的作用，促進鈉排泄，改善心臟重構(gòu)。

    【總結(jié)與展望】

    在過去的28年中，心衰治療穩(wěn)步前進，并出現(xiàn)了多次范式轉(zhuǎn)變。最初，兩類一線藥物被證實對降低死亡率無益，分別是***和利尿劑。隨后，ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑和心臟裝置依次成為心衰治療的重要手段?，F(xiàn)在，血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑閃亮登場。然而，PARADIGM-HF干預(yù)組患者的2年死亡率仍高達20%,表明心衰治療的故事仍在繼續(xù)。我們希望在未來的30年間能夠找到新的治療方法和范式，將我們對心衰的認識提高的一個嶄新的、我們今天難以想象的高度。

    《新英格蘭醫(yī)學雜志》心衰文章：

    1986. V-HeFT I. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. 314:1547-52.

    1987. CONSENSUS. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. 316:1429-35.

    1991a. SOLVD-Treatment. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. 325:293-302.

    1991b. V-HeFT II. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. 325:303-10.

    1991c. PROMISE. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. 325:1468-75.

    1992. SOLVD-Prevention. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. 327:685-91.

    1996. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. 334:1349-55.

    1997. DIG. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. 336:525-33.

    1999. RALES. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. 341:709-17.

    2001a. COPERNICUS. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. 344:1651-8.

    2001b. REMATCH. Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, et al. Long-term use of a left ventricular assist device for end-stage heart failure. 345:1435-43.

    2001c. Val-HeFT. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. 345:1667-75.

    2004. COMPANION. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. 350:2140-50.

    2005a. SCD-HeFT. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. 352:225-37.

    2005b. CARE-HF. Cleland JGF, Daubert J-C, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. 352:1539-49.

    2009. MADIT-CRT. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. 361:1329-38.

    2010. RAFT. Tang ASL, Wells GA, Talajic M, et al. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. 363:2385-95.

    2011a. EMPHASIS-HF. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. 364:11-21.

    2011b. ASCEND-HF. O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. 365:32-43.

    2014a. MADIT-CRT follow-up. Goldenberg I, Kutyifa V, Klein HU, et al. Survival with cardiac-resynchronization therapy in mild heart failure. 370:1694-701.

    2014b. PARADIGM-HF. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.