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    2014年11月19日在美國心臟協(xié)會（AHA）年會上公布了人們期待已久的IMPROVE-IT試驗結果。39個國家的1159家醫(yī)院參與了這項研究；共入組≥50歲的18144例發(fā)病10天內的急性冠狀動脈綜合征患者，隨機分配接受辛伐他汀加膽固醇吸收抑制劑依折麥布10 mg/d或辛伐他汀加安慰劑治療；隨訪9年（中位數(shù)6年）；兩組的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別降至54 mg/dL和69 mg/dL;辛伐他汀聯(lián)合依折麥布的組合預后終點比單用辛伐他汀組相對危險減少6.4%（P=0.016），絕對風險減少2%,每治療50個患者可減少一個事件，卒中減少20%,心肌梗死減少10%,顯著減少心血管病死亡，聯(lián)合使用他汀和依折麥布安全，不增加肝臟和肌肉不良反應。

    IMPROVE-IT試驗的學術和臨床意義是什么？它將對指南產(chǎn)生什么影響？

    一、堅持百年膽固醇學說不動搖

    IMPROVE-IT試驗進一步證實，不論用高強度他汀，還是他汀聯(lián)合依折麥布，能將LDL-C降的再低一點，改善動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）預后效果更好一些，進一步延展了相關研究薈萃分析所獲得的LDL-C與ASCVD事件相關的線性關系。

    降低心血管事件主要歸因于LDL-C的下降，而非多效性（包括抗炎癥作用）。

    4S為代表的5項具有里程碑意義的他汀試驗，揭開了他汀時代和他汀***的序幕。它們的設計都是中等強度劑量他?。ㄐ练ニ?0-40mg對等劑量）與安慰劑的對照，可使LDL-C水平下降30%-40%,不但減少致命和非致命心肌梗死和卒中，而且顯著降低了總死亡率——這是他汀類藥物根本不同于更早期降脂藥物（如煙酸或貝特類）之處，從而奠定了他汀類藥作為降脂藥物防控ASCVD的核心地位。

    在此基礎上，研究者與研制他汀類藥物企業(yè)基于共同興趣，開始開展強化降脂可否更多獲益的探索。最經(jīng)典的試驗有4個——***、PROVE-IT、IDEAL和A to Z,兩個針對穩(wěn)定性冠心病，兩個針對ACS;兩個結果為陽性，兩個結果為陰性。為解釋這些不同類和不同劑量他汀對比研究的結果，人們試圖用降LDL-C以外的他汀多效性，尤其是他汀的抗炎癥作用來回答相關問題。這既是學者的興趣，也是制藥企業(yè)市場營銷的巨大商機，現(xiàn)在迫切需要正本清源，撥亂反正。

    正當強化降脂研究方興未艾之際，ATP-III和國際動脈粥樣硬化學會新建議的起草專家組長Grandy明確指出，他汀臨床試驗的“變臉”——強化他汀試驗的主要預后終點都不再是總死亡率，而是包含多種組分的組合終點，包括若干較軟的臨床終點。

    他汀類降LDL-C的瓶頸是量效關系，其降LDL-C、改善預后的主要和基本作用來自常規(guī)中等強度劑量；此基礎上劑量加倍，降LDL-C的療效僅增6%,而且劑量增大，不良反應明顯增多。如果他汀類藥物改善預后的獲益主要來源于其降LDL-C的力度，強化降脂試驗組間降LDL-C的差別必須足夠大，匯總分析所有強化他汀研究的結果表明，這種差別大約需達到20%左右。***是阿托伐他汀兩個極端劑量（80mg和10mg）的對比，最大劑量是最小劑量的8倍，其間劑量3次翻倍，降LDL-C的差別為18%,接近20%;PROVE-IT對比阿托伐他汀80mg和普伐他汀40mg（恰相當于阿托伐他汀10mg）；IDEAL對比的是阿托伐他汀80mg和辛伐他汀20mg-40mg,而辛伐他汀40mg降LDL-C強度相當于阿托伐他汀20mg,兩者間僅有兩次劑量翻倍，降LDL-C力度差別僅可能達到12%;A to Z對比的是辛伐他汀80mg和20mg-40mg,兩組間降LDL-C的差別更??；趙水平等人進行的CHILAS研究對比不同劑量阿托伐他汀組間降LDL-C幅度的差別僅6%,因而均為陰性結果。

    IMPROVE-IT設計者的研究依據(jù)是在他汀基礎上加用依折麥布可使LDL-C進一步下降20%,實際的試驗結果極為接近20%.

    強化降脂更多的獲益來自LDL-C的足夠下降，而非抗炎作用。

    http://news.medlive.cn/heart/***-progress/show-64863_129.html

    反思HPS-2 THRIVE的陰性結呆，除了表明通過煙酸升高高密度脂蛋白膽固醇未能在降LDL-C基礎上進一步降低ASCVD事件外，很可能是在使用他汀、必要時加用依折麥布后，煙酸不可能把LDL-C進一步下降20%.

    二、他汀類以外降LDL-C藥物的重大突破

    在4S之后，歷經(jīng)20年，終于改變了他汀類藥物一花獨放的局面，不同機制的降LDL-C藥物依折麥布終于有了臨床隨機試驗（RCT）的證據(jù)。無論對醫(yī)生，還是對患者都增加了更多的用藥選擇。聯(lián)合用藥有益于提高降LDL-C的達標率，也可能更為安全，不能耐受他汀或不能耐受達標所需劑量他汀的患者有了新的選擇?，F(xiàn)有的他汀與依折麥布的固定劑量復方制劑也會有更廣闊的臨床應用。

    基于HPS-2 THRIVE所示，使用同樣他汀劑量，中國患者的不良反應為歐洲患者的10倍，再綜合考慮成本，中國醫(yī)生會更多考慮中小他汀劑量與依折麥布聯(lián)合用藥。

    三、是否需要修改LDL-C的治療目標？

    是否需要修改LDL-C的治療目標？當今必要性不大，仍可保持將高危、極高?；颊叩腖DL-C降至<70mg/dL.但IMPROVE-IT的積極意義在于，臨床醫(yī)生如看到他汀治療后患者LDL-C水平降至50mg/dL左右時，應放心繼續(xù)用藥，可主動告知患者不要減量或停藥。IMPROVE-IT中有一定數(shù)量的患者LDL-C降至40mg/dL——ACC/AHA新指南設定的警戒線，這些患者的安全性與效果如何，人們期盼這一亞組分析的結果。至少美國國家脂質協(xié)會（NLA）并不認同ACC/AHA建議的警戒線，認為即使LDL-C降至<40 mg/dL,如患者耐受良好，并不一定減少他汀劑量或停藥。IMPROVE-IT全面肯定回答了研究者事先提出的三個問題：

    1、膽固醇吸收抑制劑依折麥布與他汀合用與單用他汀相比能否進一步減少ASCVD事件？

    2、在ASCVD二級預防中，把LDL-C從目前推薦的70mg/dL進一步降至50mg/dL能否進一步獲益？ LDL-C更低一些是否更好？

    3、他汀聯(lián)合依折麥布是否安全？

    四、IMPROVE-IT試驗為何歷時9年？

    IMPROVE-IT試驗設計為事件驅動（Event-driven），需發(fā)生5247個預先估計的臨床終點事件。和目前國際其他ASCVD臨床試驗（包括牛津與中國合作的ACE試驗）一樣，在試驗進行中實際出現(xiàn)事件的速度大大慢于研究者預先統(tǒng)計學估算。這對研究者是巨大挑戰(zhàn)，但對社會和廣大患者是巨大利好。這種現(xiàn)象表明，循證用藥和預防措施取得了明顯成效。美國1999-2011年12年間，最大的變化是ASCVD急性發(fā)作（卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和心力衰竭急性發(fā)作）顯著減少，支架、冠狀動脈旁路移植術和反復住院減少。

    一個歷時9年，期間經(jīng)歷數(shù)次干擾試驗的重大臨床事件，能夠保持低的患者脫落率，完成一個令人信服的質控良好的研究，我們向研究者致敬。Eugene Braunwald教授為主要研究者的哈佛TIMI團隊確是過得硬的連隊過得硬的兵！

    我們曾受到過降壓藥物降壓以外多效性作用的巨大干擾。直到上世紀末，我們才達成重要共識：降壓是硬道理。近15年來，在他汀多效性尤其是抗炎癥作用巨大浪潮沖擊下，我與中國的血脂專家團隊在諸駿仁教授領導下，堅持了百年膽固醇學說，從未動搖過。今天，我們欣喜看到，IMPROVE-IT有力證明了膽固醇學說的回歸，降LDL-C是硬道理。