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    自1954年第一次腎移植成功以來，腎移植是腎衰患者最好的治療方法。然而，以前兒童腎移植常因技術(shù)上的、免疫學(xué)的和后續(xù)管理等方面的問題而復(fù)雜化，比起成人，這些問題更引發(fā)了患兒移植物及病情惡化。

    最近15年，許多治療進(jìn)展改善了兒童腎移植患者和移植物的生存率。美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童腎臟病學(xué)部Dharnidharka博士等對此進(jìn)展做了綜述并發(fā)表在2014年8月7日的“The New England Journal of Medicine”,現(xiàn)將其主要內(nèi)容編譯如下。

    一些臨床腎移植的特點(diǎn)在兒童和成人是相似的，這包括：免疫抑制藥物和其管理、血清標(biāo)志物肌酐、按照“排斥反應(yīng)分類的Banff準(zhǔn)則”急性排斥反應(yīng)首選活檢確定、移植腎的排斥反應(yīng)機(jī)制。

    不同的地方在于：常與泌尿道問題有關(guān)的免疫因子、導(dǎo)致腎衰的原發(fā)腎病、移植前需要的免疫接種、死者捐贈(zèng)腎的分配政策、兒童的手術(shù)技巧及藥物代謝特點(diǎn)以及兒童腎移植后首發(fā)病毒感染幾率比成人更高。

    除此以外，兒童處在生長發(fā)育時(shí)期以至于其線性身高生長需要最優(yōu)化、神經(jīng)感知發(fā)展需要促進(jìn)，接受移植的兒童需要準(zhǔn)備適應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇撕蟮牟煌o(hù)理。這篇綜述涉及了腎移植兒童和成人的諸多不同，因這些不同而造就了兒童腎移植方面的各種創(chuàng)新和重大進(jìn)展。

    兒童時(shí)期的免疫系統(tǒng)

    從出生到成年，免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了巨大改變，在此期間，循環(huán)中T細(xì)胞和B細(xì)胞亞群絕對計(jì)數(shù)、百分比和其他免疫特性也在緩慢而持續(xù)地變化，伴隨著同種異體反應(yīng)性的增加。胸腺輸出功能在兒童時(shí)期是強(qiáng)勁的，但在成年期會(huì)減弱。

    在成人，胸腺萎縮和連續(xù)抗原暴露促使T細(xì)胞組分從幼稚轉(zhuǎn)為記憶性T細(xì)胞。與成人相比，兒童同種免疫反應(yīng)具有如下特點(diǎn)：

    （1）共**配體CD40L在T細(xì)胞上低表達(dá)

    （2）較少的抗原特異性T細(xì)胞前體

    （3）2型輔助T細(xì)胞（Th2細(xì)胞）的免疫性傾向于較高水平的Th2細(xì)胞（4）較低水平的Th1細(xì)胞因子

    （5）T細(xì)胞效應(yīng)功能減弱

    （6）整體較高比例的耐受原樹突狀細(xì)胞亞群

    （7）移植前較低滴度的抗HLA抗體。

    年輕的受助者移植后效果較好，可能提示了較幼稚的免疫系統(tǒng)具有一定優(yōu)勢。

    移植前需要考慮的問題

    1、導(dǎo)致腎衰的原因

    腎功能衰竭最常見的原發(fā)病因是先天性或遺傳性疾病，如腎發(fā)育不良、梗阻性尿道疾病、或嬰幼兒反流性腎病及后天腎小球疾?。ㄈ缒挲g較大的兒童中的局灶性階段性腎小球硬化和狼瘡腎炎）。

    與此相反，在成人最常見導(dǎo)致終末期腎臟疾病的原發(fā)性腎疾病是糖尿病性腎病、高血壓和常染色體顯性多囊腎病，這在兒童中很少引起終末期腎臟疾病。

    2、泌尿道問題

    在兒童中，反常膀胱功能可能伴隨腎功能衰竭。在有后尿道瓣膜的患者，開放性膀胱造口術(shù)可能需要在生命早期進(jìn)行。一個(gè)開放性的膀胱造口術(shù)可在腎移植數(shù)月后開展。

    膀胱容量小的兒童可受益于膀胱的擴(kuò)充，用回腸、胃或闌尾段創(chuàng)建一個(gè)永久的導(dǎo)尿皮管，使他們可以自主地進(jìn)行趕緊的間歇性導(dǎo)尿術(shù)。比起其他導(dǎo)致終末期腎病的原發(fā)病，患梗阻性尿路疾病的兒童在移植后有較高的尿路感染率，這可能迫使其需要終身預(yù)防性使用抗生素。

    3、免疫接種

    在兒童早期，他們需要多次接種疫苗，以防止他們患可預(yù)防的傳染病。然而，如果使用到免疫系統(tǒng)受損的患者，疫苗可能不會(huì)有效。因此，移植前積極努力使兒童疫苗接種完全是至關(guān)重要的。

    由于患終末期腎病的兒童往往有一個(gè)次優(yōu)的免疫反應(yīng)和免疫力持續(xù)時(shí)間的降低，這就可能需要較高初始劑量、超劑量和抗體效價(jià)監(jiān)測下加強(qiáng)劑量的疫苗。

    移植后，活疫苗的給予通常是避免的，但其他的免疫接種可在免疫抑制藥物達(dá)到了低維持水平時(shí)給予，經(jīng)典的是在移植后6-12月。流感疫苗注射應(yīng)每年給予。

    4、捐贈(zèng)腎臟優(yōu)先分配給兒童

    死者捐贈(zèng)腎臟的分配涉及復(fù)雜的程序，其中包括抗人類白細(xì)胞抗原（HLA）致敏程度、需要多個(gè)供體器官、血型匹配、相對的HLA匹配和候選受體等待時(shí)間。

    兒童是等待腎移植人群中的一小部分，許多國家都給他們提供額外的社會(huì)便利。因此，器官移植的分配政策是以比較迅速的方式、優(yōu)先分配更高質(zhì)量的死者腎臟給兒童的，部分地區(qū)其所用的平均等待時(shí)間最短僅為3個(gè)月。

    然而，這樣的政策使得從***捐***的下降，并且導(dǎo)致兒童從已故捐贈(zèng)者獲得不良HLA匹配移植腎的比例較高。

    移植時(shí)的手術(shù)問題

    不像心臟和肝臟移植，同種異體移植腎被放置在與衰竭原器官不同的位置，并且原器官往往留在原處。因此，腎移植通常并不需要大小和年齡匹配。事實(shí)上，在以往很年輕的捐助者與非常年輕的受助者匹配，常因血栓形成而使移植物的丟失率非常高。

    在這些不利結(jié)果的基礎(chǔ)上，兒童項(xiàng)目現(xiàn)在移植成人腎臟至兒童（體重一般為6.5-10.0公斤）。嬰兒腹膜腔內(nèi)有足夠空間來容納一名成人腎臟，而不至于擠壓同種異體移植物。

    然而，在最小的兒童受助者中存在的同種異體移植物大小不匹配導(dǎo)致了高腎小球?yàn)V過率，使血清肌酐的結(jié)果更難以解釋，因?yàn)榘l(fā)生急性排斥反應(yīng)初期可無血清肌酐升高。

    兒童死者捐贈(zèng)的腎臟現(xiàn)在已經(jīng)不再分配給兒童，事實(shí)上是整體移植給成人并達(dá)到了很好的效果（雙側(cè)腎臟一起，附著在主動(dòng)脈和腔靜脈的單段）。當(dāng)兒童體重超過30公斤時(shí)，腎移植的手術(shù)程序跟成人是相同的。

    然而，在兒童體重不到10公斤時(shí)，腹部中線縱切口是必要的。腹膜和皮下筋膜之間的空間是有限的，所以腎置于腹膜腔內(nèi)，這會(huì)有遷移至腹腔其它部位的風(fēng)險(xiǎn)。供體血管會(huì)連接到受體的主動(dòng)脈和下腔靜脈。

    在體重10至30公斤的兒童，外科醫(yī)生會(huì)基于其解剖特點(diǎn)，為其制定個(gè)體化的切口、同種異體移植位點(diǎn)和血管吻合方法。

    對于幼兒，在術(shù)中和術(shù)后早期必須注意維持血管內(nèi)容量。有些兒童可能需要原腎切除，這既可以防止原腎竊取血流，也可消除多余尿量或蛋白質(zhì)的損失。其他手術(shù)細(xì)節(jié)在別處給予了描述。

    臨時(shí)輸尿管支架置入術(shù)在成人腎移植受者中很常用，但支架植入術(shù)在患兒是否有真正療效仍不知。BK病毒腎病被推薦使用輸尿管支架植入術(shù)是為大家所認(rèn)同的。而有些兒童腎移植受者需要專門的輸尿管再植術(shù)、膀胱擴(kuò)大術(shù)或尿流改道術(shù)。

    移植后需要考慮的問題

    1、移植物的存活

    隨著時(shí)間的推移，受助兒童移植腎存活率得到了大幅提升，無論移植物是來自存活還是死亡的捐贈(zèng)者。

    這些進(jìn)展歸功于如下幾個(gè)因素：移植前準(zhǔn)備的完善、移植技術(shù)的提高、更好的供體選擇、更有效的免疫抑制藥物、小兒特定藥代動(dòng)力學(xué)的深入了解，以及詢證醫(yī)學(xué)藥物指南的應(yīng)用。

    此外，兒童急性排斥反應(yīng)的總發(fā)生率有所下降。從***供者接受移植的受者在1年內(nèi)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率從80年代末的55%下降到最近的10-15%.雖然發(fā)展中國家移植率比發(fā)達(dá)國家低，且獲取新的捐獻(xiàn)資源有限，免疫抑制劑也更昂貴，但它們也擁有相似的進(jìn)展。

    腎臟移植到5歲或以下的兒童都表現(xiàn)出最顯著的療效。不幸的是，目前青少年的遠(yuǎn)期移植物存活率在所有兒童受助者中是最差的，并具有最高風(fēng)險(xiǎn)。推測有許多原因?qū)е逻@一結(jié)果，其中藥物治療依從性差被認(rèn)為是一個(gè)主要原因。

    兒童腎移植受助者的早期死亡率是很低的，死因多數(shù)是感染和腫瘤；而成人移植后的死亡率要高得多，死因主要是心血管疾病。

    2、病毒感染

    機(jī)會(huì)性病毒感染已成為腎移植后臨床管理的巨大的挑戰(zhàn)，可能與目前所用的免疫抑制方案（這比過去使用的更有效）有關(guān)。

    自90年代中期以來，艾波斯坦-巴爾病毒（EBV）誘發(fā)的被稱為移植后淋巴組織增生紊亂（PTLD）的癌癥發(fā)病率顯著增加，并且BK病毒已成為新的感染原因。

    這兩個(gè)病毒通常在生命早期感染人類，即在它們具有免疫活性并潛伏在網(wǎng)狀上皮或尿路上皮下時(shí)。由于兒童移植腎一般來源于成人捐贈(zèng)者，這會(huì)有較大的概率將血清陽性（有潛伏病毒）的供體腎臟移植給血清陰性的受體。

    因此，與成人相比，兒童會(huì)有更高的由巨細(xì)胞病毒、EB病毒或BK病毒導(dǎo)致嚴(yán)重疾病、并發(fā)癥、移植失敗和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    在不同的結(jié)果中，移植醫(yī)師在患者感染時(shí)的第一反應(yīng)通常是減少免疫抑制。更昔洛韋一般在預(yù)防對抗和治療巨細(xì)胞病毒感染中都是有效的，并且預(yù)防性抗病毒治療可降低PTLD的發(fā)生率。

    對于BK病毒感染，沒有抗病毒治療策略已被證實(shí)有效，但西多福韋和來氟米特已在成人和兒童中使用。在移植后的12個(gè)月內(nèi)，許多兒童腎移植中心運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測方法開展病毒血清監(jiān)測，以便及早地發(fā)現(xiàn)感染。

    3、生長的顧慮

    兒童正處于生長活躍的狀態(tài)。慢性腎功能衰竭可導(dǎo)致嚴(yán)重生長障礙，往往與自尊缺失有關(guān)。腎衰兒童在移植時(shí)，其實(shí)際身高為該年齡預(yù)期身高的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下。移植前改善營養(yǎng)和積極運(yùn)用人重組生長激素可減少、但無法消除這個(gè)身高缺陷。

    腎移植通?？梢蕴岣呔€性增長，但無法完全恢復(fù)它。最年幼的兒童生長恢復(fù)最大，而青少年恢復(fù)最小。移植后避免或停用糖皮質(zhì)激和使用生長激素可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)生長恢復(fù)。

    4、護(hù)理方面的轉(zhuǎn)變

    青少年必須最終掌握成人護(hù)理-——可使病人和施護(hù)者感到壓力的過渡，逐漸過渡而不是突然的轉(zhuǎn)變、病人和家屬的早期準(zhǔn)備，以及使用檢查表來記錄病人過渡技能的成熟，這些都被推薦以確保順利地過渡。

    兒童免疫抑制-臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

    在過去的二十年里，兒童腎移植的一個(gè)重要進(jìn)展成功地展現(xiàn)在美國、歐洲、澳洲和亞洲的前瞻性試驗(yàn)組。因在大多數(shù)醫(yī)療中心其相對患者數(shù)量較低（每年10至30例移植），有意義的結(jié)果可以通過多中心協(xié)作獲得。

    回顧性資料記錄，如北美兒童腎科試驗(yàn)與合作研究；聯(lián)合成人和兒童的記錄，如美國器官共享網(wǎng)絡(luò)、美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)、協(xié)同移植研究、澳大利亞和新西蘭透析與移植登記處聯(lián)合網(wǎng)、新成立的登記在歐洲的歐洲兒科腎臟合作社等都提供了重要的、但有限的信息。

    在美國或歐洲進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果匯總于原文補(bǔ)充附錄中的表S3,非隨機(jī)多中心試驗(yàn)的結(jié)果匯總在原文補(bǔ)充附錄中的表S4.

    這些試驗(yàn)表明，用高劑量的免疫抑制藥物可抑制糖皮質(zhì)激素停藥導(dǎo)致的移植后淋巴組織增生紊亂（PTLD）的快速進(jìn)展。而相比環(huán)孢素，他克莫司在6個(gè)月的急性排斥反應(yīng)率顯著較低。

    進(jìn)入這些試驗(yàn)的兒童都要求對試驗(yàn)有很高的依從性，這包括協(xié)議規(guī)定的移植活檢。因?yàn)樵诿绹磕曛挥?00至800例兒童腎移植，兒科研究財(cái)團(tuán)間的合作在試驗(yàn)的全面招募和完成中至關(guān)重要。

    藥代動(dòng)力學(xué)和機(jī)理研究已經(jīng)運(yùn)用于許多這樣的前瞻性研究。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，環(huán)孢素在兒童中比在成人中具有較短的半衰期，從而需要每日給藥三次。類似的，比起成人，西羅莫司在兒童有一個(gè)較短的半衰期，往往需要每日給藥兩次。

    霉酚酸酯的劑量標(biāo)準(zhǔn)曲線下面積在兒童要高于成人。這些代謝差異被認(rèn)為是由于在膽轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝酶如細(xì)胞色素P-450和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的發(fā)展變化所造成。

    相比包括糖皮質(zhì)激素治療指南，按無糖皮質(zhì)激素治療指南使用霉酚酸酯時(shí)會(huì)有更加頻繁而嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥、貧血和胃腸功能紊亂。

    在兒童中，已證實(shí)CD8+幼稚細(xì)胞更能耐受阿侖單抗介導(dǎo)的破壞，并且它們的恢復(fù)在24個(gè)月內(nèi)維持在低水平（盡管高于CD4+細(xì)胞），而CD8+細(xì)胞在成人移植后6個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)。

    在兒童中使用阿侖單抗（一種強(qiáng)效的CD52單克隆抗體）獲得的持續(xù)性淋巴細(xì)胞耗竭與一般的理論相沖突，即由于兒童比成人具有更活躍的淋巴細(xì)胞生成，在兒童淋巴細(xì)胞耗竭的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該較短暫。

    用兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG,一種多克隆細(xì)胞耗除劑）誘導(dǎo)治療，可促進(jìn)兒童腎移植受者移植物的長期存活，此藥會(huì)使幼稚T細(xì)胞和中央記憶T細(xì)胞耗竭，而對效應(yīng)子記憶T細(xì)胞的影響很小。

    此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）也適用于阿侖單抗并拓展至ATG,其通過幫助移植物適應(yīng)賦予額外的免疫性獲益。

    使B細(xì)胞耗竭的細(xì)胞溶解的小鼠-人嵌合抗-CD20抗體利妥昔單抗被越來越多地用于兒科腎移植受者。數(shù)據(jù)顯示，在兒童用利妥昔單抗治療后15個(gè)月，B細(xì)胞池完全恢復(fù)了；而在成年人24個(gè)月才開始恢復(fù)，而且無法完全恢復(fù)。

    再度出現(xiàn)的B細(xì)胞似乎是幼稚的、不成熟的，其在兒童比成人更具有可調(diào)節(jié)性。

    移植后3至5年，針對HLA抗原的新抗體產(chǎn)生于兒童的25%,而在成人中僅為10%.

    鑒定可取代移植活檢的急性排斥反應(yīng)相對無創(chuàng)性生物標(biāo)記物是很重要的。尿液中的候選標(biāo)志物如干擾素誘導(dǎo)蛋白10和叉頭蛋白P3,已用PCR進(jìn)行了測試。最近，這些標(biāo)記物中的幾個(gè)已經(jīng)被合法運(yùn)用于急性排斥反應(yīng)的成年腎移植受者，雖然BK病毒感染也提升了這些標(biāo)記物的水平。

    在兒童腎移植受者測試的基于PCR實(shí)驗(yàn)的5個(gè)基因，被驗(yàn)證為可預(yù)測急性排斥反應(yīng)的高度敏感指標(biāo)。

    因在這兩項(xiàng)系列研究中沒有共同標(biāo)記物，也沒有用于預(yù)測心臟移植受者急性排斥反應(yīng)的AlloMap測試指標(biāo)，這讓我們推測急性排斥反應(yīng)的機(jī)制是否在不同的器官系統(tǒng)或患病人群有本質(zhì)不同、或是受免疫抑制方案差異的影響。

    未來的治療發(fā)展方向

    誘導(dǎo)腎臟同種異體移植物的免疫耐受（致耐受性策略），可免于因?yàn)橛昧嗣庖咭种扑幹委熕鶐淼墓芾?。不同的耐受性策略已在臨床前期試驗(yàn)中探索，并且可能對兒童有很大的益處。

    例如，一項(xiàng)臨床三期研究中，對比環(huán)孢素在腎移植受者中效果，在治療60月后，巴拉西普的基礎(chǔ)免疫抑制方案（作為一線免疫抑制試驗(yàn)的腎保護(hù)和功效的巴拉西普評估[BENEFIT]）展現(xiàn)出了較好的平均腎小球?yàn)V過率。

    考慮到PTLD的風(fēng)險(xiǎn)，貝拉西普，一種選擇性T細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）共**阻斷劑，正在兒童中被謹(jǐn)慎地研究。 阿巴西普，另一種選擇性的共**劑，可能有超越的致耐受性的潛在積極作用，因?yàn)樗蓽p少患復(fù)發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的腎移植受者中的蛋白尿。

    對已在成年腎移植受者中應(yīng)用的干細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療方法可能也適用于兒童受者。間充質(zhì)干細(xì)胞是免疫原性差的骨髓，它來源于抑制T細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的干細(xì)胞。

    最近一項(xiàng)研究評估了間充質(zhì)干細(xì)胞作為成年腎移植受者抗體誘導(dǎo)治療療法的一個(gè)選擇。然而，由于間充質(zhì)干細(xì)胞的致癌性其早已引起了關(guān)注。

    總結(jié)

    與成年人相比，腎衰的移植患兒表現(xiàn)出了許多技術(shù)、免疫和管理上的問題，這導(dǎo)致了患者移植物存活率及病情惡化。這些領(lǐng)域和兒童試驗(yàn)群體中的研究進(jìn)展促進(jìn)了治療的顯著改善，比如，現(xiàn)在所有年齡組中的青少年，包括成人移植腎存活時(shí)間更長。