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    王鴻懿 摘譯，孫寧玲 點評（北京大學人民醫(yī)院 心臟中心）

    2015中國**高血壓管理指南摘譯（一）

    2015中國**高血壓管理指南摘譯（二）

    七、治療

    生活方式調(diào)整

    高血壓的治療包括藥物治療和非藥物治療。生活方式調(diào)整是非藥物治療最基本的組成，使用藥物治療的患者也應進行生活方式調(diào)整。新指南提出，生活方式調(diào)整降壓效果與單藥治療相當，但其最大的限制在于難以堅持。表7總結(jié)了生活方式調(diào)整的內(nèi)容。

    藥物治療原則

    （1）經(jīng)過3個月的生活方式調(diào)整，若1級高血壓患者血壓仍未達標，或糖尿病、冠心病及合并蛋白尿的慢性腎臟病患者血壓>130/80mmHg,應開始藥物治療；2級以上高血壓或上述特殊人群血壓≥150/90mmHg應開始降壓治療。

    （2）降壓治療主要獲益來源于血壓降低本身，一般來講，不依賴于應用何種降壓藥物。大量數(shù)據(jù)來自于迄今最大的薈萃分析，147項臨床研究，958000例患者參加，除β受體阻滯劑在心肌梗死后以及鈣通道阻滯劑預防卒中有額外的益處，其他類降壓藥物在同等降壓的情況下，預防冠心病和卒中的作用相似。與安慰劑相比，收縮壓每降低10mmHg,舒張壓每降低5mmHg,冠心病減少22%,卒中減少41%.

    （3）—些隨機對照研究也顯示，某一類降壓藥物或聯(lián)合可能比其他降壓藥物或聯(lián)合對于降低卒中、終末期腎病或心血管事件更好。不同臨床情況降壓藥物推薦見表8,不適合或禁忌的藥物使用見表9.

    （4）降壓效果與治療前血壓水平有關(guān)，也與不同降壓藥物的使用策略有關(guān)。新指南推薦“10和5原則”（圖3、4）以預測單藥治療或聯(lián)合治療血壓的降低幅度，也用于預測血壓達標需要聯(lián)合幾種藥物。

    （5）降壓藥物治療流程采用“PROCEro”策略（圖2）。P:患者既往用藥經(jīng)驗，尤其注意服用某種藥物的不良反應；藥物相關(guān)不良反應在利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑通常是劑量相關(guān)性的，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或ARB常與劑量無關(guān)；R:存在的合并危險因素，如代謝綜合征和糖耐量異常的患者不應首選利尿劑和β阻滯劑；O:器官損害，包括亞臨床器官損害或相關(guān)的心血管狀況可能首選某類降壓藥物或聯(lián)合（表8）；C:禁忌證（表9）；E:專家或醫(yī)生的判斷是最重要的，指南在治療個體患者時只能作為參考；E:費用，需要考慮，但不應超過療效、耐受性和患者保護效應；D:治療依從性。理想的服藥時間一直以來都存在爭議，既往降壓藥物常規(guī)晨起服用，但近年則改為睡前服用，更有利于夜間血壓的控制。ACEI、ARB及鈣通道阻滯劑都有睡前給藥安全有效的證據(jù)，利尿劑和β受體阻滯劑尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。

    （6）另一重要問題是使血壓達標的時間。VALUE研究給出了重要信息。纈沙坦為基礎(chǔ)的治療組在最初3個月患者血壓較氨氯地平組高3.8mmHg,其除心力衰竭以外的其他終點事件在前3個月均高于氨氯地平組。3個月后兩組患者血壓趨于一致，各種終點事件也無顯著差異。SCOPE研究同樣顯示治療組較安慰劑組前3個月心血管事件發(fā)生率更低。因此，新指南推薦3個月血壓達到靶目標，高?；颊咦詈迷?個月達標。

    單藥治療

    （1）利尿劑

    噻嗪類利尿劑和噻嗪樣利尿劑（吲達帕胺、氯噻酮等）均是降壓基本藥物。其優(yōu)勢表現(xiàn)為：①臨床試驗及薈萃分析均顯示利尿劑是降低心力衰竭最好的藥物；②ACEI或ARB降壓幅度不足時可作為聯(lián)合用藥；③未應用利尿劑控制不好的高血壓不能稱之為“頑固性高血壓”.ACCOMPLISH研究顯示，噻嗪類利尿劑為基礎(chǔ)的治療組心血管保護作用在正常體重者較肥胖者差，而鈣通道阻滯劑在不同體重亞組中無差異。由于亞洲人體重偏輕，噻嗪類利尿劑在亞洲應用效果相較歐美可能差一些。

    應用利尿劑的主要顧慮在于其較多的代謝不良反應，包括降低血鉀、升高尿酸、增加膽固醇和甘油三酯。男性低鉀血癥的發(fā)生率高于女性，并與劑量和年齡相關(guān)，聯(lián)合應用氨苯蝶啶并不能減少低鉀血癥的發(fā)生。噻嗪類利尿劑使低鈉風險增加5倍，尤其以老年人和高eGFR者多發(fā)。降壓治療應小劑量應用，以減少電解質(zhì)紊亂的不良反應。

    薈萃分析顯示噻嗪類利尿劑增加新發(fā)糖尿病風險。利尿劑誘發(fā)的糖尿病對心血管事件的長期影響尚存爭議。ALLHAT研究的事后分析顯示，盡管氯噻酮組患者新發(fā)糖尿病增加，但糖耐量異?；颊唠S訪4——8年后冠心病事件發(fā)生率氯噻酮組反而低于氨氯地平組。爭議在于，4——8年對于觀察新發(fā)糖尿病的負面影響可能太短。一項隨訪16年的隊列研究顯示，新發(fā)糖尿病預示心血管事件的作用與原有糖尿病者無異。一項隨訪28年的降壓研究顯示，新發(fā)糖尿病患者心血管風險顯著增加。平均觀察時間由新發(fā)糖尿病至卒中為9.1年，至首次心肌梗死為9.3年。

    所有噻嗪類利尿劑的降壓作用是否相同？MRFIT研究中氯噻酮降壓幅度優(yōu)于氫**。尚無研究直接比較吲達帕胺與噻嗪類利尿劑的療效。對于心血管保護作用，不同利尿劑間尚無頭對頭的比較。隨機對照研究中氯噻酮均取得良好結(jié)果，薈萃分析顯示其心血管保護作用優(yōu)于氫**。上述資料顯示氯噻酮可能是高危高血壓患者降壓治療首選的噻嗪樣利尿劑。但頭對頭研究***前，尚不能得出最終結(jié)論。

    鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑主要用于原發(fā)性醛固酮增多癥和頑固性高血壓。已有確鑿證據(jù)顯示，醛固酮受體拮抗劑顯著降低嚴重收縮性心力衰竭及心肌梗死后患者的死亡率，但對于高血壓合并收縮性心力衰竭患者，在心力衰竭標準治療基礎(chǔ)上加用該藥是否會帶來額外的受益尚無證據(jù)。頑固性高血壓加用螺內(nèi)酯治療研究（**RANT）是目前唯一雙盲隨機對照評價醛固酮受體拮抗劑對頑固性高血壓療效的研究。在原治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯使ABPM的收縮壓降低8.9mmHg,同時顯著改善白蛋白尿。在腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，需注意高鉀血癥和eGFR快速降低，應密切監(jiān)測。血清鉀>5.0mmol/L禁用醛固酮受體拮抗劑，eGRF<30ml/（min?1.73m2）慎用。

    袢利尿劑降壓效果較噻嗪類利尿劑弱，主要用于心力衰竭合并水腫或更嚴重的慢性腎臟病[eGFR<30ml/（min?1.73m2）]患者。不應作為一線降壓藥物?？梢耘c噻嗪類利尿劑合用。

    其他保鉀利尿劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等，阻斷上皮鈉通道，廣泛用于已經(jīng)服用其他排鉀利尿劑的高血壓患者，可作為二線用藥。尚無臨床研究評價這類藥物降壓的有效性，不應常規(guī)應用。

    （2）β受體阻滯劑

    β受體阻滯劑是否可以作為一線降壓藥物可能是高血壓指南最具爭議的問題。根據(jù)最大的薈萃分析結(jié)果，所有幾大類降壓藥物與安慰劑相比均能降低冠心病和卒中發(fā)生風險。新指南建議阿替洛爾以外的β受體阻滯劑作為一線藥物，尤其適用于合并冠心病、有心肌梗死病史及心律偏快（>80次/分）的患者。阿替洛爾不同于其他β受體阻滯劑的原因可能在于：①降低中心動脈壓和脈壓的作用較差；②半衰期較短，僅6——9小時，而臨床研究中大多數(shù)阿替洛爾均每日一次服用。

    支氣管哮喘是β受體阻滯劑的絕對禁忌證，包括β1受體選擇性或非選擇性者，但慢性阻塞性肺疾病不是其禁忌證。β受體阻滯劑主要的不良反應為減弱性功能、乏力、降低運動能力和增加體重。另一重要的不良反應是增加新發(fā)糖尿病（尤其與利尿劑合用時）。

    （3）鈣通道阻滯劑

    鈣通道阻滯劑是亞洲應用最廣泛的降壓藥物，沒有絕對禁忌證。幾項大型臨床研究已顯示，鈣通道阻滯劑不僅能夠降低血壓，而且降低高血壓或高?；颊咝难馨l(fā)病率和死亡率。薈萃分析顯示，鈣通道阻滯劑預防卒中的效果優(yōu)于其他類降壓藥物，原因可能來自于其強大的降壓效果和降低血壓變異性的能力。但二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與其他降壓藥物相比，降低心力衰竭的作用較弱。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的主要不良反應為周圍水腫（高劑量時多見）。聯(lián)合使用ACEI、ARB或直接腎素抑制劑可能減輕這種不良反應。

    非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑包括地爾硫草和維拉帕米，較二氫吡啶類藥物效果稍弱，但隨機對照研究中其療效并不遜于對照藥物。地爾硫草和維拉帕米均經(jīng)CYP3A4代謝，因此有較多的藥物間相互作用，一般不作為一線降壓藥物應用。

    （4）ACEI

    ACEI在治療高血壓方面有大量的隨機對照研究，甚至對于高危的高血壓前期患者也有隨機對照研究其與安慰劑和其他類降壓藥物相比的安全性和有效性。強適應癥為心力衰竭、糖尿病和慢性腎臟病。ACEI主要的不良反應為咳嗽和血管性水腫。通常認為咳嗽在亞洲人更常見，是ACEI的類效應。血管性水腫最危險，但其發(fā)生率不足1%,尤其在中國人群中罕見。

    （5）ARB

    ARB降壓及心血管保護作用與ACEI相似，已經(jīng)為多項隨機對照研究所證實。由于其良好的耐受性，臨床應用甚至超過ACEI.ARB的耐受性在5種降壓藥物中最高，停藥率最低?？人院脱苄运[少見。

    （6）直接腎素抑制劑

    目前唯一的直接腎素抑制劑是阿利吉侖，已顯示其降壓有效，且對靶器官損害（如蛋白尿或左室肥厚）及心力衰竭標志物降低有益。高危糖尿病患者在已經(jīng)使用ACEI或ARB的基礎(chǔ)上加用阿利吉侖，由于一級終點未達統(tǒng)計學意義的升高及高血鉀、低血壓等不良反應增加而提前終止。同樣方案在心力衰竭患者中的臨床研究也是中性結(jié)果，但高血鉀、低血壓和腎臟損害的不良反應也有所增加。在65歲以上1級老年高血壓患者中進行的APOLLO研究顯示，阿利吉侖與氫**和氨氯地平聯(lián)用安全有效。阿利吉侖的禁忌證同ACEI或ARB.

    （7）其他抗高血壓藥物

    α受體阻滯劑降壓治療應用不多，尤其在ALLHAT研究中顯示與氯噻酮相比，多沙唑嗪增加心力衰竭的風險。多沙唑嗪可與其他藥物聯(lián)用治療頑固性高血壓，對良性前列腺增生有效，適用于老年男性高血壓的治療。中樞降壓藥物，如可樂定、α甲基多巴，不良反應多且未在隨機對照研究中驗證，不作為一線降壓藥物。直接血管擴張劑，如肼屈嗪和米諾地爾，也無降壓治療的隨機對照研究，不應作為一線降壓藥物。肼屈嗪的不良反應包括反射性心動過速、溶血性貧血、血管炎、腎小球腎炎及狼瘡樣綜合征。由于不良反應嚴重，米諾地爾僅用于嚴重高血壓其他治療效果不佳時。目前尚處于研究階段的藥物中值得一提的是LCZ696,一種雙重作用的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑。有研究顯示，與纈沙坦相比，LCZ696可使血壓進一步降低，且無血管性水腫發(fā)生。

    聯(lián)合治療

    根據(jù)“10和5原則”,為達到目標血壓，大多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合用藥，新指南推薦早期聯(lián)合治療。薈萃分析顯示，低劑量藥物聯(lián)合應用可提高療效，減少不良反應。初始聯(lián)合治療還可增加患者治療依從性，減少停藥風險。

    （1）聯(lián)合用藥的選擇新指南推薦的聯(lián)合用藥方式包括：①ARB+鈣通道阻滯劑（A+C）；②ACEI+鈣通道阻滯劑（A+C）；③ARB+噻嗪類利尿劑（A+D）④ACEI+噻嗪類利尿劑（A+D）；⑤β受體阻滯劑+鈣通道阻滯劑（B+C）。

    不推薦或禁止的兩藥聯(lián)合方式包括：①β受體阻滯劑+利尿劑（心力衰竭除外）；②ACEI+ARB;③（ACEI或ARB）+直接腎素抑制劑。

    沒有隨機對照研究檢驗任何3種降壓藥物聯(lián)合應用降低心血管終點事件的效果。根據(jù)高血壓發(fā)病的病理生理機制推薦ACEI（或ARB）+鈣通道阻滯劑+噻嗪類利尿劑聯(lián)合。ADVANCE研究的事后分析顯示，培哚普利和吲達帕胺聯(lián)合鈣通道阻滯劑為降低2型糖尿病患者的死亡率提供進一步的保護作用。

    （2）單片固定復方制劑單片固定復方制劑在臨床中的應用越來越多。一般來講，單片固定復方制劑減少了藥丸數(shù)量，與處方臨時聯(lián)合相比，顯著提高了患者的治療依從性。加拿大STITCH研究初始固定復方制劑與自由聯(lián)合相比，患者收縮壓顯著降低5.4mmHg,達標率提高20%.單片固定復方制劑與自由聯(lián)合相比，不良事件也有減少的趨勢。單片固定復方制劑最成功的例子是北加利福尼亞高血壓計劃（KPNC,2001——2009年），高血壓控制率由43.6%提高至80.4%,其中一個重要原因就是單片固定復方制劑的廣泛應用。因此，新指南鼓勵使用單片固定復方制劑，初始血壓>160/100mmHg或特殊人群血壓≥150/90mmHg時，單片固定復方制劑可以作為初始治療。

    治療流程（圖2）

    初始治療均應包括生活方式調(diào)整，藥物治療策略遵循PROCEED原則。對80歲以上老年人，當基線血壓≥150/90mmHg時才考慮藥物治療，目標血壓<150/90mmHg.基線血壓>170/100mmHg時考慮初始兩藥聯(lián)合治療。3種藥物聯(lián)合不建議作為初始治療。

    調(diào)整治療流程

    降壓藥物一般在1——2周達到最大效應的50%——80%,因此調(diào)整治療的周期應在2——4周。若治療4周后血壓仍未達標，建議調(diào)整治療。詳見調(diào)整治療流程圖（圖5）。調(diào)整治療首先需要確定服藥的依從性，其次，根據(jù)HBPM或ABPM夜間血壓情況調(diào)整服藥時間。如果晨起血壓高，將服藥時間由早晨調(diào)整至睡前可能有效。

    非藥物治療

    （1）腎臟去交感神經(jīng)術(shù)交感神經(jīng)系統(tǒng)在頑固性高血壓中發(fā)揮重要作用。最初非盲研究顯示腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)能夠有效降低診室血壓。而假手術(shù)對照的單盲SYMPLICITYHTN-3研究卻未顯示兩組患者血壓降低有顯著性差異，安全性終點也無顯著差異，使這一治療方法的研究陷入停滯階段。

    （2）其他非藥物治療**頸動脈竇壓力感受器，激活中樞壓力反射徑路，減少交感外流，降低血壓。265例頑固性高血壓患者的隨機雙盲安慰劑對照研究，未達到急性反應和操作安全性的終點。所有非藥物治療，包括深腦**、腦干神經(jīng)血管抑制等還在研究階段，尚未達到臨床應用要求。

    《中國醫(yī)學前沿雜志》2015年第7卷第1期