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淋巴瘤中基因和分子靶點的預(yù)后和治療意義(二)

2015-03-09 17:45 閱讀:1420 來源:醫(yī)脈通 作者:學(xué)**涯 責(zé)任編輯:學(xué)海無涯
[導(dǎo)讀] 淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤,2013年,美國大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善,但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見問題。最近,很多引發(fā)細(xì)胞性活動比如細(xì)胞凋亡,血管生成和細(xì)胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。

    淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤,2013年,美國大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善,但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見問題。最近,很多引發(fā)細(xì)胞性活動比如細(xì)胞凋亡,血管生成和細(xì)胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中,研究者對引發(fā)淋巴瘤細(xì)胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述,并對其簡潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對其進行編譯,希望對讀者有所幫助。

    相關(guān)資訊:淋巴瘤中基因和分子靶點的預(yù)后和治療意義(一)

   【淋巴瘤的細(xì)胞周期異?!?br />
    BCL-6,CCND1,c-myc和BCL-2是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白。這些蛋白質(zhì)可以通過染色體易位比如t(8:14),t(14:18), t(11:14) 和 t(3:14)產(chǎn)生,并***影響預(yù)后。有時可觀察到其中兩種或三種蛋白質(zhì)共同表達。這一結(jié)果通常被假定為更加侵襲性的疾病進程,預(yù)后更差。蛋白過表達,除了染色體斷裂,也可能是由于基因擴增或啟動區(qū)突變編碼基因,通過分子檢測進行分析有助于預(yù)后。

    【BCL-6】

    BCL-6在淋巴球生發(fā)中心(GC)調(diào)節(jié)B細(xì)胞受體(BCR)介導(dǎo)的生存和免疫球蛋白(lg)親和力成熟的生理學(xué)水平上表達。Lg的親和力成熟進程——有助于記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞的形成——是由抑癌基因TP53基因減弱和DNA損傷傳感器ATR激酶功能造成BCL-6介導(dǎo)的基因不穩(wěn)定性的結(jié)果。不像正常GC的發(fā)展,BCL-6可以在淋巴瘤中被組成性激活,促進淋巴細(xì)胞增殖和分化阻塞。通過IHC對BCL-6高表達的鑒定可導(dǎo)致蒽環(huán)霉素基礎(chǔ)化學(xué)療法治療不同淋巴瘤的無病生存期(DFS)和無進展生存期(PFS)增加。

    在化學(xué)療法中加入利妥昔單抗治療BCL-6陽性淋巴瘤可能不會達到與BCL-6陰性淋巴瘤相似的優(yōu)勢,尤其是DLBCL.因此,為了克服BCL-6的較差預(yù)后意義,以Bcl-6為靶點的靶向療法可以克服淋巴瘤中的轉(zhuǎn)錄抑制和分化阻塞。在淋巴瘤細(xì)胞系和異種移植小鼠模型中,肽類抑制劑和熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑顯示出良好的BCL-6抑制和抗淋巴瘤活性,這一結(jié)果需要經(jīng)臨床試驗驗證。

    【BCL-2】

    BCL-2家族蛋白是程序性細(xì)胞死亡的重要調(diào)節(jié)器。染色體易位t(14:18)在濾泡淋巴瘤(FL)中較常見,在其它淋巴瘤中較罕見,這種易位導(dǎo)致BCL-2蛋白轉(zhuǎn)錄增加。BCL-2高表達具有抗細(xì)胞凋亡功能,由此對化學(xué)療法產(chǎn)生抗性。它似乎能導(dǎo)致化學(xué)療法治療不同類型淋巴瘤的OS、DFS降低,預(yù)后較差。與BCL-2陰性淋巴瘤相比,在化學(xué)療法中加入利妥昔單抗不一定能改善一些BCL-2陽性淋巴瘤的預(yù)后。反義寡核甘酸(ASO)和小分子BCL-2抑制劑可以抑制BCL-2介導(dǎo)的化學(xué)療法抗性,抑制細(xì)胞系和小鼠模型的癌癥進程,在臨床研究中的調(diào)查很活躍。

    在復(fù)發(fā)/難治(r/r)NHL臨床試驗中,ASO聯(lián)合利妥昔單抗療法顯示總緩解率(ORR)超過40%.Bcl-2小分子抑制劑比如ABT-263,ABT-737,特別是ABT-199也納入臨床試驗研究范圍。在II期r/r慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)研究ABT-199中,ORR為84%,20%的患者達到完全緩解(CR)。這一活性可以擴展至其它的難治CLL亞型,尤其是染色體17斷臂缺失的高?;颊呓M。在不同的NHL研究中,所有淋巴瘤亞型都發(fā)生緩解,但是套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的緩解更加顯著。

    【CCND1】

    CCND1在細(xì)胞對不同**從G期轉(zhuǎn)化至S期的過渡期間發(fā)揮著重要作用。t(11:14)(q13:q32)易位導(dǎo)致CCND1過表達,反過來通過活化細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK)促進細(xì)胞生長。這種易位常見于MCL,廣泛用于預(yù)后意義的研究。一項此類研究認(rèn)為通過IHC檢測的CCND1表達是較差的預(yù)后標(biāo)記,它導(dǎo)致5年生存期(30vs 86%;p0.0002)低于CCND1陰性MCL患者。


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