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    淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國(guó)大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細(xì)胞性活動(dòng)比如細(xì)胞凋亡，血管生成和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的基因和分子機(jī)制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對(duì)轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對(duì)引發(fā)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對(duì)其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對(duì)其進(jìn)行編譯，希望對(duì)讀者有所幫助。（文獻(xiàn)參考）

    相關(guān)資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預(yù)后和治療意義（一）

                     淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預(yù)后和治療意義（二）

                    淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預(yù)后和治療意義（三）

    【趨化因子 （CCL3、CCL4、 CXCR5、 CXCR4和CXCL12）】

    趨化因子有助于白細(xì)胞向破損、發(fā)炎和增殖的組織游走。在許多淋巴瘤中，這些蛋白可以激活抗凋亡途徑、增加血管生成，并使淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。由于趨化因子的這種多維性，使其對(duì)淋巴瘤的預(yù)后有復(fù)雜的影響。例如，趨化因子CCL3和CCL4高表達(dá)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，其無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期均低于趨化因子CCL3和CCL4低表達(dá)者。

    有些患者在被診斷為淋巴瘤數(shù)年前，其趨化因子水平就有升高的表現(xiàn)，這些升高的趨化因子可能通過(guò)某種慢性免疫激活促進(jìn)高?；颊撸ɡ?，HIV陽(yáng)性患者）發(fā)展成淋巴瘤。同樣，趨化因子水平升高也是T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后不良的標(biāo)志，并且是該病一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，可以根據(jù)該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的治療方案。已經(jīng)有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿┖徒M蛋白抑制劑具有抑制趨化因子活性的作用。針對(duì)CC受體-4的人源化單克隆抗體kw-0761,在治療復(fù)發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤的I期臨床研究中獲得了較好的療效。

    隨后的II期研究中顯示，復(fù)發(fā)性T細(xì)胞白血病/淋巴瘤對(duì)kw-0761的總體反應(yīng)率為35%,中位無(wú)進(jìn)展生存率為3個(gè)月。I期臨床研究和I期臨床研究所取得的令人鼓舞的結(jié)果，促成研究者進(jìn)行了III期隨機(jī)研究（NCT01728805,目前正在進(jìn)行中），以比較伏立諾他與kw-0761在治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）上的優(yōu)劣。這項(xiàng)三期臨床研究，以及其他正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究的結(jié)果，將為研究者提供更多的趨化因子抑制劑治療T細(xì)胞淋巴瘤的有效信息。

    【PD-1】

    PD-1是CD28共**受體超家族的膜蛋白，表達(dá)于免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，通過(guò)與其配體（PDL1）結(jié)合抑制T細(xì)胞的激活。腫瘤的淋巴瘤細(xì)胞在表面表達(dá)PD-1,并通過(guò)PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用逃避免疫監(jiān)視（圖1B）。在霍奇金淋巴瘤（HL）和原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMLBCL）細(xì)胞系中，染色體9p24.1的結(jié)構(gòu)性放大導(dǎo)致PDL1表達(dá)增加，JAK–STAT通路激活，表現(xiàn)為不受控制的細(xì)胞增殖。PD-1在淋巴瘤中表達(dá)的預(yù)后意義存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入濾泡淋巴瘤（FL）患者的西班牙研究發(fā)現(xiàn)PD-1的高表達(dá)可導(dǎo)致PFS和OS延長(zhǎng)。隨著PD-1表達(dá)強(qiáng)度增加（PD-1≤ 5%, PD-1 范圍6–33%he PD-1 >33%），中位5年P(guān)FS（20,46 和48%）和OS（50,77 和95%）也增加。

    圖 1

    相比之下，克里夫診所的研究者報(bào)道了PD-1高表達(dá)的不良預(yù)后。在FL患者群中， PD-1陽(yáng)性細(xì)胞>35.6的存在/高倍視野，導(dǎo)致10年的OS只有15%.這些矛盾的結(jié)果可以根據(jù)不同截止值用于患者分層，而且不存在脯氨酸和PD-1抗癌抗菌素子集之間的差異。盡管缺乏這種差異，開(kāi)啟惡性腫瘤的PD-1檢查點(diǎn)通路在黑色素瘤和肺癌中有增加的趨勢(shì)。在臨床前試驗(yàn)中，針對(duì)PD-1檢查點(diǎn)蛋白的抗體通過(guò)增加T細(xì)胞抗腫瘤的免疫監(jiān)視重置系統(tǒng)免疫功能，從而導(dǎo)致腫瘤增殖降低。

    在一項(xiàng)晚期血液學(xué)惡性腫瘤的I期研究中，PD-1調(diào)節(jié)器（CT-011）耐受劑量范圍為0.2–6mg/kg,這促成了CT-011聯(lián)合利妥昔單抗治療利妥昔單抗敏感的復(fù)發(fā)FL患者的II期研究。這一組合顯示ORR為66%,CR為52%,其結(jié)果優(yōu)于單藥利妥昔單抗療法。一些淋巴瘤亞組，尤其是免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤顯示有PD-L1高表達(dá)，這可能適合未來(lái)PD-1通路定向療法的研究。