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    去年年尾，《肝臟病學(xué)》（Hepatology）雜志發(fā)表了一篇由中國人民**第302醫(yī)院王福生教授作為第一作者和通訊作者的特別文章（special article），將中國“沉重”的肝病負(fù)擔(dān)全面展示于眾：我國仍是乙肝大國，慢性乙肝治療仍面臨治療不規(guī)范、耐藥、停藥后復(fù)發(fā)等諸多問題，亟待新的治療方法來改善這一情況。在此背景下，王福生教授的團(tuán)隊(duì)不斷探索免疫療法治療慢性乙肝，并取得了一系列令國內(nèi)外矚目的成果，為疑難肝病的治療開辟了新的思路和方向?，F(xiàn)對王福生教授進(jìn)行專訪，在此與廣大讀者分享。

    1、對于我國乙肝治療面臨的諸多難題，您怎么看待？在此背景下，您又是如何提出“免疫細(xì)胞治療慢性乙肝”的科學(xué)命題和思路？

    王福生：我國目前對于慢性乙肝的規(guī)范治療尚存在問題，治療后乙肝表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰率非常低，停藥后復(fù)發(fā)率高，所以須長期治療、不能停藥，由此也產(chǎn)生了如患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、耐藥、依從性差等諸多問題。在此背景下，突出體現(xiàn)了新治療方法的必要性和重要性。

    現(xiàn)有治療主要是利用藥物抑制乙肝病毒（HBV）**，但HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）很難轉(zhuǎn)陰，這是由于HBV感染使得患者免疫功能紊亂，不能很好地恢復(fù)。而耐藥及停藥后復(fù)發(fā)等問題也集中說明，提高患者機(jī)體抗病毒的免疫功能尤為重要。所以，包括免疫細(xì)胞治療在內(nèi)的免疫治療及最近研發(fā)的免疫調(diào)節(jié)藥物能夠促進(jìn)慢性乙肝患者免疫功能恢復(fù)，勢必成為未來很好的科學(xué)命題和思路，值得進(jìn)行相關(guān)工作。

    2、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是慢性乙肝的新型生物治療手段，請您具體介紹此療法。若其他肝病中心希望開展此類治療，有哪些注意事項(xiàng)？

    王福生：我們利用CIK治療的患者中90%為慢性乙肝相關(guān)肝癌患者，而慢性乙肝和丙肝僅100多例，且均根據(jù)臨床適應(yīng)癥選擇而來。只有在病毒載量低、同時患者免疫功能可控制一部分HBV的情況下，自體CIK治療能表現(xiàn)出部分有效。

    而就治愈或停藥后避免復(fù)發(fā)、全面恢復(fù)慢性乙肝患者免疫功能的方面來看，CIK治療效果尚不理想。所以在前期有關(guān)慢性乙肝患者的免疫學(xué)研究及CIK治療基礎(chǔ)上，我們又建立了新的免疫學(xué)治療方法，包括目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，主要目的是提高患者體內(nèi)特異性抗病毒免疫應(yīng)答功能，這是CIK治療所不具備的。只有將患者的特異性抗病毒免疫應(yīng)答提高后，才有可能將HBeAg甚至HBsAg清除掉。之后再結(jié)合藥物治療，就可能達(dá)到長久控制乙肝、停藥后不復(fù)發(fā)甚至完全治愈的目標(biāo)。

    此外，在進(jìn)行新的臨床免疫學(xué)治療方法包括免疫細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)時，首先要關(guān)注安全性，即選擇適合的患者進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上再評估療效。慢性乙肝患者經(jīng)過抗病毒治療將HBV DNA**控制后，甚至是“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”后，再加入免疫治療，這樣可進(jìn)一步提高療效并長期控制HBV,同時減少停藥后復(fù)發(fā)等問題。

    3、您曾將乙肝治療形象地比喻為“要經(jīng)過三座大山”,即抗病毒治療（有效抑制HBV）、保肝治療（阻斷肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程）、免疫治療（提高機(jī)體抗病毒的免疫功能，實(shí)現(xiàn)HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化）。在臨床實(shí)踐中，這三者治療的關(guān)系如何平衡，應(yīng)如何優(yōu)化治療方案？

    王福生：“經(jīng)過三座大山”的實(shí)際意思是：第一，要跨越病毒學(xué)方面的問題，主要是抑制HBV DNA**，即病毒載量轉(zhuǎn)陰的問題；第二，要克服肝臟病理損傷的問題；第三，要克服機(jī)體免疫功能低下的問題。

    目前包括核苷類似物及長效干擾素在內(nèi)的一線抗病毒藥物可較好地抑制病毒**，同時使肝臟病理損傷問題得到解決。但由于HBsAg和HBeAg的存在，患者機(jī)體免疫功能仍紊亂。所以目前“三座大山”中最難跨越的就是第3個，即怎樣使患者的免疫紊亂恢復(fù)正常、HBsAg轉(zhuǎn)陰。今后的免疫治療就是希望能夠增強(qiáng)患者的特異性免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力，使患者體內(nèi)的免疫功能恢復(fù)平衡，既能抑制病毒**，又能促進(jìn)HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，真正達(dá)到康復(fù)狀態(tài)。

    4、您認(rèn)為在基礎(chǔ)科研向臨床研究進(jìn)行轉(zhuǎn)化時，應(yīng)該分幾步走？指導(dǎo)思想是什么？您又是怎樣做到這一點(diǎn)的？

    王福生：科研成果轉(zhuǎn)化實(shí)際上就是從基礎(chǔ)研究到臨床研究的轉(zhuǎn)化。第一步是在基礎(chǔ)研究到臨床研究之前進(jìn)行臨床前研究，包括找到一些臨床證據(jù)。我們目前所做的轉(zhuǎn)化主要是針對臨床上一些發(fā)病機(jī)制、治療難題進(jìn)行研究，這個階段對于臨床抗病毒治療及合理的免疫治療方案的制定有很大幫助。

    臨床在制定抗病毒治療方案時，要針對目前HBsAg轉(zhuǎn)陰率很低、患者停藥后復(fù)發(fā)的原因進(jìn)行病毒學(xué)等方面的基礎(chǔ)研究。在這個基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)某些相關(guān)指標(biāo)，并觀察改善這些指標(biāo)能否使臨床療效、患者生活質(zhì)量及治療時間等得到改善。所以第二步即是結(jié)合臨床過程中的具體問題進(jìn)行研究，改善臨床治療方案及提高療效。而第三步則是，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某些病毒學(xué)或免疫學(xué)指標(biāo)后，在此基礎(chǔ)上研制藥物以達(dá)到治療效果。

    5、您在科研和臨床工作期間遇到的最大困難是什么？是如何應(yīng)對挑戰(zhàn)的？

    王福生：我感覺最大的困難是，到目前為止，慢性乙肝抗病毒治療療程太長，不能達(dá)到長期治愈，主要表現(xiàn)為體內(nèi)HBsAg不能很好地降低、轉(zhuǎn)陰。而對于如何解決這個問題，目前我們的研究已有了一些重要進(jìn)展。

    我認(rèn)為在應(yīng)對挑戰(zhàn)方面，首先要在理論上有所創(chuàng)新，即對于慢性乙肝患者整個治療過程中的病毒學(xué)和免疫學(xué)指標(biāo)及肝臟損傷如何變化，要有理論上的總結(jié)或假說，并以此進(jìn)行創(chuàng)新，例如我們提出的優(yōu)化抗病毒治療的“爬坡假說”就是如此。

    其次是技術(shù)上的集成和創(chuàng)新?，F(xiàn)已有能夠很好抑制HBV DNA**的抗病毒藥物，可使病毒載量轉(zhuǎn)陰，但HBsAg未能很好地降低。因此未來有必要建立新的、可行的免疫學(xué)治療技術(shù)，例如盡量用抗HBV的多克隆免疫活性細(xì)胞來治療慢性乙肝。再者，概念上還應(yīng)突破，即對于曾認(rèn)為是“禁區(qū)”的某些治療方法在概念上進(jìn)行突破。例如我們近期開展的慢性乙肝臨床多克隆免疫活性細(xì)胞治療就屬于此范疇。

    就我自己的團(tuán)隊(duì)來說，最近也進(jìn)行了很有效的工作。我們希望在近幾年中將以上所提到的3個“創(chuàng)新”更好地組織起來，有可能在慢性乙肝免疫細(xì)胞治療方面做出開創(chuàng)性工作。此外我希望疑難肝病的臨床平臺能更大一些，引進(jìn)和利用在此領(lǐng)域有聰明才智或造詣的杰出人才，同時采取創(chuàng)新的管理和組織機(jī)制。所有這些都有助于面對挑戰(zhàn)、獲得突破。

    我們很有信心在慢性乙肝治愈方面有所突破，我個人預(yù)測約5——10年之后，慢性乙肝可能達(dá)到完全治愈，且療效好、療程短（例如1年就可治好）。我希望這一天早日到來。

    6、面對多項(xiàng)榮譽(yù)和獎項(xiàng)，如國內(nèi)首個奧田（Okuda）學(xué)者獲獎?wù)?，您是如何保持?nèi)心平衡并繼續(xù)腳踏實(shí)地一路向前？

    王福生：所有已獲得的榮譽(yù)都是過去的，擺在我們面前還有最大的困難和問題，就是如何治愈慢性乙肝。與此相比，曾獲得的榮譽(yù)都算不了什么。對我來說，每一次進(jìn)步都意味著一次新的、零的開始。未來有一天，若真能將慢性乙肝治愈，那將是一個很大的跨越，就可以停下來好好總結(jié)一下了。但就目前情況來看，還不能停下來，也不值得為過去取得的一些榮譽(yù)而驕傲自滿。前面還有很多臨床困難要克服，還有很長的路要走。我相信通過我們中國人自己的努力，一定會為我國龐大的乙肝患者恢復(fù)健康做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。