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    慢性腎臟?。–KD）的發(fā)病率在全球范圍內呈持續(xù)增高趨勢，透析技術的不斷發(fā)展使CKD患者長期生存率大大提高，但其營養(yǎng)不良問題仍日趨突出。

    研究發(fā)現(xiàn)18%——75%CKD患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，目前國際腎臟營養(yǎng)和代謝協(xié)會已將腎性營養(yǎng)不良命名為“蛋白-能量消耗”（PEW）。PEW可與炎癥狀態(tài)相互促進，并惡性循環(huán)，加速動脈病變，導致營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征，增加CKD患者死亡率風險。因此，采取有效地干預措施對改善CKD患者臨床預后尤為重要。

    PEW臨床主要表現(xiàn)骨骼肌萎縮，蛋白攝入不足、胰島素抵抗、代謝性酸中毒或慢性炎癥等均可導致其發(fā)生。目前針對骨骼肌萎縮的有效預防或治療措施主要是增加機體蛋白合成或減少蛋白降解，從而改善CKD患者臨床預后。本文將針對目前可能的預防或治療措施做一綜述。

    增加蛋白合成   補充營養(yǎng)物質

    早期CKD患者需減少飲食中蛋白攝入以減輕腎臟負擔，激活機體適應性代謝反應來維持蛋白代謝平衡。而終末期腎病（ESRD）透析患者則需通過增加蛋白和能量攝入方能維持機體基本代謝需求，改善其營養(yǎng)狀態(tài)和疾病預后。

    Carglar等隨機選取55例伴PEW的維持性血液透析（MHD）患者，3次/周口服8-oz營養(yǎng)劑，平均攝入30-35kca]/（kg.d）熱量和1.2g/（kg.d）蛋白，隨訪6月后發(fā)現(xiàn)，其血清白蛋白和則白蛋白水平顯著升高，營養(yǎng)狀態(tài)明顯改善。

    Cano等研究發(fā)現(xiàn)，口服或腸外營養(yǎng)物質補充均可顯著提高ESRD患者血清前白蛋白水平，降低患者2年死亡率和住院率，改善其預后。唐知還等對24例伴低蛋白血癥的透析患者進行6個月酮酸類物質的補充結果發(fā)現(xiàn)，其蛋白質和能量攝入較前明顯增多，血清白蛋白水平也顯著升高。

    加強運動

    與一般人群相比，CKD患者戶外活動明顯減少。研究顯示，運動是一種有效促進合成代謝的因素，可通過多種途徑影響肌肉代謝和功能，激活過氧化物酶體增殖物激活受體7（PPAR7），減少肌肉組織炎癥；活化PPAR8和單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），增加I型纖維比例、肌纖維氧化能力和胰島素敏感性；上調**I（IGF-I）和IGF-nmRNA表達，促進蛋白合成等。

    Wang等對CKD大鼠進行抵抗性訓練，結果發(fā)現(xiàn)其可提高肌肉蛋白的合成。Johansen等對MHD患者進行12周中等強度的抵抗性訓練后，通過肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，其股四頭肌的橫截面積較前明顯增加。

    Cheema等研究顯示，接受24周高強度抵抗訓練的透析患者雖然骨骼肌纖維數(shù)量無明顯增加，但其血清C反應蛋白水平顯著降低、肌內脂肪含量和肌力明顯改善。此外，加強鍛煉還可降低CKD患者血漿乳酸濃度，同時結合營養(yǎng)物質的補充可進一步強化CKD患者細胞水平胰島素信號，促進肌肉氨基酸吸收和蛋白合成。目前推薦透析患者每周至少三次中等強度的運動（如散步），且至少30min/次。

    減少蛋白降解    糾正代謝牲酸中毒

    CKD可增加代謝性酸中毒發(fā)生風險，而血漿碳酸氫鹽濃度<20mmd/L可上調泛素-蛋白酶系統(tǒng)（UPS）的基因轉錄，增加肌肉蛋白降解。此外，代謝性酸中毒還可通過活化支鏈酮酸脫氫酶來增加CKD患者血清和肌肉組織中支鏈氨基酸的降解。

    余毅等研究顯示，代謝性酸中毒可顯著降低CKD患者血漿前白蛋白和白蛋白水平，導致患者營養(yǎng)狀況較差。Stein等將200例伴代謝性酸中毒的腹膜透析（PD）患者隨機分配至35mmol/L乳酸鹽透析液和40mmol/L的乳酸鹽透析液組，隨訪一年發(fā)現(xiàn)兩組患者血清HC03-水平升高，四肢肌肉體積增加，體重平均一年內增加2kg.

    Pickering等研究發(fā)現(xiàn)，伴代謝性酸中毒的PD患者，其血清碳酸氫鹽濃度增加可改善其營養(yǎng)狀態(tài)，減少血漿支鏈氨基酸降解，降低肌肉組織泛素mRNA表達，抑制UPS活化。

    臨床研究也證實，CKD患者補充NaHC03-可緩解其腎功能下降，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。KDOQI營養(yǎng)指南推薦CKD患者血清碳酸氫鹽水平應超過22mmol/L.

    目前除了補充堿劑（如NaHC03）外，尚無其他有效糾正代謝性酸中毒的方法。因此，對于易發(fā)生水鈉潴留的高風險CKD患者，臨床上應避免過度補充碳酸氫鹽。

    抑制UPS

    在CKD誘導骨骼肌萎縮的發(fā)病機制中，骨骼肌蛋白降解的主要途徑——ATP依賴性UPS的參與已被廣泛認可。正常成人細胞內蛋白轉化率為3.5——4////_5g/（kg.d），是每日攝入量的3倍，即蛋白水解率的輕度升高也會明顯減少機體蛋白儲存。

    代謝性酸中毒、胰島素抵抗和慢性炎癥等均可激活UPS,增加肌肉蛋白降解率。因此，抑制UPS通路將會有效緩解骨骼肌蛋白降解。硼替佐米——目前用于治療腫瘤的一種蛋白酶體抑制劑，可通過抑制核因子kB（NF-KB）信號來阻斷UPS通路，具有改善CKD患者肌萎縮的潛在作用，但其對肌萎縮治療的有效性及安全性目前尚無相關報道，還有待進一步研究。

    減少胰島素抵抗

    胰島素是調節(jié)肌肉蛋白代謝的關鍵因子。生理范圍內血漿胰島素水平的輕度升高可抑制肌肉蛋白降解。代謝性酸中毒、慢性炎癥等因素均可導致CKD患者胰島素信號受損。

    而胰島素缺乏或胰島素抵抗則可減少磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路活化，通過降低叉頭轉錄因子（FoxOs）磷酸化來上調UPS肌萎縮Fbox-1（MAFbx-1,也稱atrogin-1）和肌環(huán)指蛋白1（MuRF-1）兩種特異性E3連接酶的表達，激活UPS,影響骨骼肌衛(wèi)星細胞增殖分化，進而增加骨骼肌萎縮發(fā)生的風險。

    噻唑戊二酮——胰島素增敏劑，可改善CKD并發(fā)胰島素抵抗，增加胰島素受體底物1（IRS-1）相關的PI3K活性和Akt磷酸化，減少肌肉蛋白降解。此外，非糖尿病CKD患者的肌肉蛋白降解也與胰島素信號受損有關。因此，應盡針對胰島素/IGF-1信號受損的病因采取最大程度的治療措施。

    激素治冷    生長激素

    生長激素作為IGF-1的促分泌素，可緩解透析患者因胰島素抵抗或IGF-1減少所引起的營養(yǎng)不良和體重下降，增加肌肉蛋白合成，減少蛋白降解，促進脂肪動員和糖異生？研究表明，短期生長激素治療可使MHD患者蛋白合成增加22%.

    Feldt-Rasmussen等選取139例MHD患者進行隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，生長激素可顯著增加患者體重，改善其生活質量。同時血清轉鐵蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白水平也明顯升高。由此可見，短期生長激素治療可促進CKD患者蛋白合成，改善其營養(yǎng)狀態(tài)，但其長期療效還需大量實驗評估。

    生長素（ghrelin）

    ghrelin可通過激活下丘腦弓狀核神經(jīng)元，**機體食欲。同時，作為促生長激素分泌受體la的內源性配基，還可改善機體生長激素和IGF-1水平。故提高機體ghrelin水平可預防或治療CKD誘導的骨骼肌萎縮。

    Deboer等研究發(fā)現(xiàn)，補充ghrelin或其受體激動劑可**CKD大鼠食欲，降低循環(huán)中炎癥因子水平，減少肌肉蛋白降解。Wynne等對9例伴不同程度PEW的PD患者進行隨機、雙盲的臨床研究，結果顯示，短期皮下注射ghrelin可明顯改善機體食物攝入量，增加能量儲備，同時并未發(fā)現(xiàn)相應不良反應。

    Leptin

    血清leptin濃度常隨GFR下降而逐漸升高。Cheung等在建立5/6腎切除大鼠模型的基礎上，于其側腦室注射刺鼠相關蛋白或是腹腔注射NBI-12i發(fā)現(xiàn)，可阻斷黑皮素4受體，抑制leptin信號，緩解CKD大鼠相關厭食癥狀，增加食物攝入，最終改善機體生長發(fā)育。

    此外，阻斷l(xiāng)eptin信號還可通過降低尿毒癥大鼠基礎代謝率來減少肌肉蛋白降解。由此表明，leptin在CKD誘導骨骼肌萎縮發(fā)病機制中的具有重要作用，阻斷黑皮素4受體有望成為治療CKD誘導骨骼肌萎縮的一個新靶點。

    睪丸激素

    低水平睪丸激素可使胰島素信號受損，并增加肌抑素（myostatin）表達，導致肌肉分解增加及肌萎縮。超過60%并發(fā)肌萎縮的CKD男性患者，其血漿睪丸激素水平均較無肌萎縮的CKD男性患者顯著降低。

    Macdonald等研究報道每周注射100mg諾龍，持續(xù)給藥24周，四肢肌肉體積可增加為原來的2倍。但臨床應用此藥還需注意其可能的不良反應，尤其是女性患者。

    阻新myostatin信號通路

    為了評估抑制myostatin活性是否可減少CKD患者骨骼肌蛋白降解，Zhang等建立CKD大鼠模型（腎大部分切除加高蛋白飲食），根據(jù)血清尿素氮>80mg/dl進行分組，配對喂養(yǎng)4周后每組隨機選取一只大鼠接受隔日抗myostatin藥物皮下注射。

    結果顯示，myostatin抑制組大鼠肌纖維數(shù)量增加，體重上升。Kota等采用攜帶FS344的腺病毒轉染獼猴的方法，使其過度表達同工型卵泡抑素FS344-myostatin螯合蛋白，結果發(fā)現(xiàn)肌肉體積明顯增加，骨骼肌衛(wèi)星細胞功能得到改善。

    目前抑制myostatin表達的治療方法還處于動物實驗階段，還需大量研究證實其安全性和有效性，但不失為一個潛在的、具有廣闊前景的研究方向。

    改善炎癥狀態(tài)

    氧化應激、腎清除率降低等因素均可導致CKD患者促炎癥細胞因子[如腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細胞介素6（IL-6），IL-ip、-y干擾素（IFN-7）等水平升高，進而增加PEW發(fā)生風險。

    CKD中TNF-a水平升高可激活UPS信號通路，上調肌肉蛋白降解，同時抑制骨骼肌衛(wèi)星細胞分化因子MyoD表達，導致肌萎縮發(fā)生。

    此外，IL>6可抑制CKD患者食欲，控制肌肉、肝臟蛋白轉運，同時還可與SAA1共同作用降低IRS-1表達，激活E3泛素連接酶MuRF-1,增加蛋白降解。故應盡早采取降壓、降蛋白尿等延緩腎功能下降和改善氧化應激狀態(tài)的有效措施，降低CKD患者炎癥因子水平，減少PEW的發(fā)生風險。

    小結：

    CKD患者普遍存在骨骼肌萎縮現(xiàn)象，盡管已針對腎臟疾病采取了有效保護治療措施，但仍不能減少PEW導致的感染等高死亡風險。適當補充營養(yǎng)物質、加強運動、及時糾正代謝性酸中毒和改善炎癥狀態(tài)均可預防和治療CKD患者骨骼肌萎縮。

    而短期激素藥物和有效阻斷UPS、my0Statin信號通路等肌萎縮分解代謝途徑的方法，尚需進一步的實驗加以明確和證實，其將為改善CKD患者預后、提高其生存質量奠定基礎。