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妊娠期急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是危及母嬰生命的高危產(chǎn)科疾病之一,有報道顯示其導致的孕產(chǎn)婦死亡率可高達16%——42%.
在發(fā)達國家與發(fā)展中國家,其發(fā)生率、病因等存在較大差異。隨著圍產(chǎn)期管理水平的提高,妊娠期AKI的發(fā)生率逐年下降,我國資料顯示約為0.05%,發(fā)達國家在0.01%左右。
盡管妊娠期AKI的發(fā)生率較以往有所下降,但是一旦發(fā)生則有很高的母嬰死亡率,需要引起我們的高度重視。有報道顯示約1%嚴重子癇前期(PE)及3%——15%溶血、肝酶升高、血小板減少(HELLP)綜合征患者合并AKI.AKI是常見的臨床綜合征,主要表現(xiàn)為腎功能的快速下降及代謝廢物的蓄積。
2012年改善全球腎臟病預后(KDIGO)組織關于AKI臨床實踐指南指出:48h內(nèi)血清肌酐升高絕對值≥26.5pmol/L(0.3mg/dl);或較基礎值升高為50%(增至1.5倍)或尿量小于0.5ml/(kg?h),超過6h即考慮為AKI.妊娠期AKI—旦發(fā)現(xiàn)即應在一般處理的前提下,按不同病因進行積極的有針對性的治療。
一、妊娠期腎臟特點
妊娠期腎臟增大,長度增加約1——1.5cm,重量增加約20%.鏡下可見血管和間質(zhì)容積增加,腎小球體積增大,循環(huán)血量增加30%,心排出量增加30%——40%,腎小球濾過濾(GFR)在妊娠4周即明顯升高,9 ——11 周達到高峰(較妊娠前增加40% ——60%),并維持到36周。
妊娠期血清肌酐、血尿素氮和血尿酸水平均低于非孕期,當三者分別超過70.7μmol/L、4.64 mmol/L 和268μmol/L應視為異常。妊娠晚期由于GFR 濾過率增加,24h 尿蛋白也從60 ——90 mg 增加到180 ——250mg.
當24h尿蛋白超過260 mg 時,則被認為異常。妊娠期間血液呈高凝狀態(tài),血小板數(shù)量增加、功能增強,β-血栓球蛋白、纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加,纖溶系統(tǒng)活性降低,胎盤可分泌凝血物質(zhì),故容易發(fā)生局限性血管內(nèi)凝血和微血栓。
由于妊娠期間腎臟負擔加重,原有慢性腎臟病患者妊娠時較正常人群更易發(fā)生AKI,輕度腎損傷(血清肌酐<124 μmol/L)的妊娠患者,如妊娠初期未出現(xiàn)嚴重的高血壓及蛋白尿,則整個妊娠過程中發(fā)生AKI 的比例較小,而中、重度腎損傷(血清肌酐>124 μmol/L)的妊娠患者發(fā)生AKI 比例明顯增加。因此,臨床上應嚴格掌握慢性腎臟病患者的妊娠指征。
二、妊娠期急性腎損傷的病因及生物標記物
妊娠期AKI的病因復雜,其發(fā)生時間及常見原因,如圖1所示。孕早期常見于感染性流產(chǎn)導致的敗血癥或嚴重的妊娠反應劇烈嘔吐引起的脫水;中、晚期多見于胎盤早剝、宮內(nèi)死胎延滯、嚴重宮內(nèi)出血或DIC、膿毒血癥、PE和子癇等;血栓性微血管?。╰hromboticmicroangiopathy,TMA)、妊娠期急性脂肪肝(acutefattyliverinpregnancy,AFLP)等也常引起妊娠期AKI.總之,缺血和重癥感染是妊娠期AKI的主要原因。
高血壓及蛋白尿可預示妊娠期AKI的發(fā)生,一些新的生物標記物如胱抑素C(cystatinC,CysC)、腎小管損傷因子-1(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)、中性粒細胞明肢酶相關脂質(zhì)運載蛋白(neutrophilgelatinase-assocliatedlipocalin,NGAL)、白細胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、N-乙酰屮-D-氨基葡萄糠苷酶(N-acetyl-betaD-aminoglycosidaseenzymes,NAG)等6也有助于預測妊娠期AKI的發(fā)生。
三、妊娠期AKI的處理策略
對于妊娠期AKI的處理是非常復雜的,處理不當將會危及母親及胎兒的生命。由于缺乏隨機對照試驗,通常都是基于經(jīng)驗治療。妊娠期AKI的處理涉及多個學科如產(chǎn)科、腎科、新生兒科以及其他相關學科,各學科積極配合治療能提高母嬰的救治率。
(一)一般處理原則
1.盡早祛除病因,糾正可逆因素,包括輸血、擴容,糾正血容量不足,處理休克和感染等。
2.維持體液的平衡,每日大致的進液量可按前曰尿量加500ml計算。
3.糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂。
4.補充營養(yǎng)以維持機體的營養(yǎng)狀況和正常代謝,有助于損傷細胞的修復和再生,提高存活率。
5.對于內(nèi)科綜合治療無效的重癥患者應及時給予血液凈化治療。
6.根據(jù)病情變化及時把握分娩時機。
(二)不同病因AKI的處理
1.妊娠相關血栓性微血管?。═MA):TMA是一組急性臨床綜合征,以微血管病性溶血性貧血,血小板減少以及由于微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累為主要表現(xiàn)。妊娠相關TMA屬于繼發(fā)性TMA,約占TMA的8%——18%,并且具有很高的死亡率。包括PE、HELLP綜合征、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及溶血尿毒綜合征(HUS)。
(1)子癇前期(PE):PE是指在妊娠前無高血壓病史的患者,在孕20周后出現(xiàn)的高血壓且伴有蛋白尿、水腫、凝血功能及肝功能的異常,通常發(fā)生在初產(chǎn)婦中。本病發(fā)生率為2%——7%,其中2%——12%的PE患者可能發(fā)生HELLP綜合征。
此病能導致和腎臟血流量的下降,GFR平均下降25%.但是,在少數(shù)情況下會出現(xiàn)腎功能的重度下降,有時甚至發(fā)生腎小管及腎皮質(zhì)的壞死。
由于腎小管分泌減少,子癇前期患者血清尿酸水平升高,且血尿酸水平與腎臟的損害程度成正相關。最近的一項研究顯示血尿酸可以準確預測妊娠高血壓患者存在PE極其嚴重程度,因此,血尿酸也被認為是子癇前期的標志物。
還有研究證實可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(sFIt1)和內(nèi)皮糖蛋白水平的增高與PE的腎臟病理改變相關。
Machado等提出假說,sFIt1和內(nèi)皮糖蛋白的升高抑制了血管內(nèi)皮生長因子的活性,引起內(nèi)皮功能障礙,導致高血壓和蛋白尿。PE相關AKI在分娩后迅速消退,2——4周即恢復正常。產(chǎn)后一般不留后遺癥。但病理表現(xiàn)為局灶階段性腎小球硬化者預后相對較差。
治療上,對于輕至中度的PE患者,即血壓<140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)、蛋白尿<500mg/24h、腎功能正常、血尿酸<268pmol/L及不足以診斷HELLP綜合征條件的,應給予臥床休息等對癥治療直到妊娠37周以后。
對于重度PE患者,有研究報道,若妊娠<24周,繼續(xù)妊娠對胎兒存活無益,并且會增加妊娠者并發(fā)癥的風險,因此,建議終止妊娠;妊娠24——37周的患者,在給予母嬰監(jiān)測、血壓控制、糖皮質(zhì)激素促進胎肺成熟及硫酸鎂抑制癲癇發(fā)作的治療措施下,可繼續(xù)妊娠到37周;若妊娠>37周,應終止妊娠。
無論哪種情況下,一旦發(fā)生患者病情加重、子癇及胎兒窘迫者,均應立刻終止妊娠[w].已有幾項試驗研究表明使用阿司匹林預防PE,特別是在高危人群中,巳顯示出有一定的作用,但是,最近一項隨機試驗未能證明在妊娠12周時開始口服阿司匹林100mg/日能獲益11,其確切療效仍需進一步研究證實。
(2)溶血、肝酶升高、血小板減少(HELLP)綜合征:妊娠期高血壓患者同時并發(fā)HELLP綜合征,多見于重度妊娠期高血壓疾病患者中,發(fā)病率約為10%.
典型的臨床表現(xiàn)為在妊娠期高血壓疾病的基礎上出現(xiàn)右上腹部的不適,黃疸及牙齦出血等。急性腎衰竭是本病的常見并發(fā)癥之一。
實驗室檢查可見貧血、網(wǎng)織紅細胞升高、外周血涂片可見到破碎的紅細胞、血清乳酸脫氫酶(>600U/L)是溶血的敏感指標之一,還可有血小板下降(<100x109/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(為70U/L)及膽紅素升高(>12mg/L)等。有20%患者在產(chǎn)后24——48h仍存在HELLP綜合征,亦有患者血小板減少在分娩后持續(xù)4d以上。
治療如同重度PE—樣,應盡早終止妊娠,并給予積極的對癥支持療法。有建議使用糖皮質(zhì)激素治療血小板減少和肝酶的增高,但需要進一步證實。
(3)血栓性血小板減少性紫癜(TTP):TTP的典型表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、腎臟損害、神經(jīng)精神異常、發(fā)熱等五聯(lián)征。妊娠相關TTP主要發(fā)生在產(chǎn)前,通常在妊娠24周內(nèi),可以是新發(fā)生的或者復發(fā)(既往有TTP病史)。
其病因主要是缺乏血管性假血友病性因子(vWF)多聚體裂解蛋白酶(ADAMTS13),可能與先天遺傳因素或是存在抗ADAMTS13自身抗體有關。雖然ADAMTS13缺乏也會導致DIC、HUS、PE及HELLP綜合征,但是嚴重缺乏者(ADAMTS13<5%)只存在于TTP中。
對于TTP的治療,主要應用血漿置換療法,除非合并PE,否則不需立刻終止妊娠。血漿置換越早越好,即使不能完全確診,試驗性行血漿置換的益處也遠大于TTP并發(fā)癥的風險。
起始血漿置換應每日進行,每次置換1.倍血漿容量(60——70mL/kg),直到連續(xù)3d血小板>150x109/L及血清乳酸脫氫酶水平恢復正常,繼續(xù)逐漸減量應用到兩周。
如果TTP發(fā)生在妊娠前3個月,血漿置換應持續(xù)到分娩結束,置換頻率按照血小板計數(shù)及血清乳酸脫氫酶的水平調(diào)整。對血漿置換無效的患者,應盡早終止妊娠。
出現(xiàn)腎功能不全的患者,應行血液透析治療。最近一項回顧性研究顯示,153例妊娠期TTP患者應用利妥昔單抗后,活產(chǎn)率為60%,早產(chǎn)率21%,2.3%出現(xiàn)先天性畸形。盡管利妥昔單抗在短期內(nèi)對于新生兒似乎是安全的,但是其長期影響現(xiàn)在還不得而知,仍需進一步研究證實。
遺傳性TTP患者再次妊娠未預防性血漿置換治療其復發(fā)TTP的幾率幾乎為100%,在妊娠前三個月應開始預防性血漿置換治療。
而獲得性TTP有嚴重ADAMTS13缺乏的患者再次妊娠復發(fā)率也達20%,對于這類患者,當ADAMTS13<10%或血涂片中明確發(fā)現(xiàn)破碎紅細胞時,應當盡早開始預防性血漿置換治療。
(4)溶血尿毒綜合征(HUS):HUS表現(xiàn)為腎衰竭、血小板減少和微血管病性溶血性貧血(可找到紅細胞碎片)三聯(lián)征。HUS分為典型和非典型兩類。典型的HUS主要由產(chǎn)生毒素大腸埃希桿菌0157:H7感染,導致血管內(nèi)皮損傷。
非典型HUS被證實與調(diào)控腎臟內(nèi)皮細胞的補體系統(tǒng)缺陷有關,即補體因子H(CFH)、補體因子I(CFI)和膜輔助因子蛋白(membranecofactor protein,MCP)缺乏或是存在自身抗體,對補體旁路途徑的異常調(diào)控,導致膜攻擊復合物形成,繼而損傷內(nèi)皮細胞。
此外,由于感染及失血也能導致補體旁路異常,可以出現(xiàn)產(chǎn)后HUS.HUS及TTP都屬TMA范疇,其TTP更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,HUS則容易出現(xiàn)腎臟受損,故可以加以區(qū)分。
對于HUS的治療同TTP,主要依靠血漿置換去除導致內(nèi)皮細胞損傷和血小板聚集的細胞因子或自身抗體,并能補充正常止血所需的vWF.
但在臨床上需對其療效進行定期評估,現(xiàn)行的血漿置換治療HUS的療效評估可能不是最佳的,例如,對于血漿抵抗HUS的評估是根據(jù)經(jīng)過3——5次血漿置換后,血小板數(shù)量未增加、血清乳酸脫氫酶水平未下降。
但是血小板數(shù)量的改善并不與腎功能恢復平行,因此有學者認為,應當將經(jīng)過3——5次血漿置換后血清肌酐未下降25%也納入到血漿抵抗HUS的評估標準中。如果無法進行血漿置換,在患者無容量過負荷或高血壓的情況下可給予血漿輸注(首次30——40ml/kg,而后改為10——20mL/kg)。
約有80%妊娠HUS患者腎功能在經(jīng)過血漿治療后不能恢復,因此最近有人提出應用Eculizimab治療HUS.Eculizimab是人源單克隆IgG,能夠抑制C5裂解形成C5a和C5b,阻止膜攻擊復合物的形成,所以Eculizimab可以阻止3條補體通路的活化。
盡管目前已有應用Eculizimab治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿妊娠患者的報道,但是尚缺少應用于妊娠HUS治療的研究。
2.妊娠期急性脂肪肝(AFLP):是產(chǎn)科的急性并發(fā)癥之一,其發(fā)病率約為1/7000——1/20000.目前病因未明,推測與妊娠晚期激素變化引起的脂肪酸代謝障礙有關,大量胎兒的脂肪酸釋放入母親體內(nèi),過量的長鏈脂肪酸沉積在肝組織內(nèi),導致母親肝功能損傷。
本病起病急驟,病情兇險,常造成多器官損傷,死亡率曾高達75%——85%.AFLP處理時機的早晚與本病的預后密切相關。近年來,由于認識的提高、早期診斷、及時終止妊娠,母嬰死亡率巳分別降低至12.5%和15%.
本病臨床主要表現(xiàn)為黃疸和嚴重的肝功能損害,早期癥狀為惡心、嘔吐,常被認為是正常的生理反應而誤診,數(shù)日后出現(xiàn)黃疸,漸進加重,伴有劇烈頭痛、神志障礙、全身出血傾向及AKI.
實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥,血清轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐和血尿酸增高,其中血尿酸的增高和腎功能減退不成比例,并可在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前巳升高,有助于早期診斷。
部分患者抗凝血酶Ⅲ減少,提示可能存在dic.肝活檢脂肪染色可見肝細胞內(nèi)大量脂肪微滴浸潤,細胞腫脹,胞質(zhì)內(nèi)充滿微小脂肪滴能明確診斷。腎臟損傷較輕,可見腎小管細胞脂肪空泡形成及非特異性改變。
治療措施包括盡早終止妊娠和支持療法。終止妊娠后,大多數(shù)患者肝功能可以恢復,由于本病發(fā)生的時間多在足月時,因此胎兒一般可以存活。成分輸血(如新鮮冰凍血漿、血小板和紅細胞等)可補充血液內(nèi)一些凝血因子及其他缺少成分。
血漿置換還可以清除體內(nèi)的一些炎癥因子,減少血小板聚集,促進血管內(nèi)皮的修復。發(fā)生急性腎衰竭時,可以行血液透析治療,肝功能衰竭時,還可以行人工肝治療。
3.急性腎小管壞死(acutetubularnecrosis,ATN):ATN是妊娠期急性腎損傷的最常見病理類型,其病理和臨床表現(xiàn)與非妊娠腎小管壞死相似。妊娠伴發(fā)ATN有兩個高峰期。
孕早期(孕8——12周)ATN的主要原因是感染性流產(chǎn),全身性感染可引起低血壓,從而造成腎臟低灌注和腎實質(zhì)缺血;另外,自發(fā)性流產(chǎn)引起的失血、妊娠期劇吐導致嚴重的容量不足也能引起ATN.
孕晚期(孕34——40周)ATN的發(fā)生多由于產(chǎn)科大失血所致,特別是胎盤早期剝離或隱匿性胎盤后出血;其次可繼發(fā)于妊娠期高血壓疾病、宮內(nèi)死胎延滯或羊水栓塞等。
不管何種原因?qū)е碌腁TN,都必須按ATN的一般處理原則積極治療,盡可能尋找并被祛除病因。考慮到高毒素血癥及缺血缺氧對胎兒的影響,保守治療效果不佳時,應盡早釆取血液凈化療法,行血液透析治療時會導致黃體酮水平下降,引起早產(chǎn),故應予以適當補充。
4.急性腎皮質(zhì)壞死(acuterenalcorticalnecrosis,ARCN):腎皮質(zhì)壞死是一病理學診斷名詞,在妊娠期較非妊娠期更為多見,且過去最常見于妊娠期,近年來妊娠導致的腎皮質(zhì)壞死有所下降。
發(fā)病初期腎皮質(zhì)壞死在臨床表現(xiàn)上沒有特異性,突發(fā)無尿是急性腎皮質(zhì)壞死最常見和最主要的臨床癥狀。雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死將發(fā)展為不可逆性急性腎衰竭;不完全性腎皮質(zhì)壞死表現(xiàn)為腎皮質(zhì)局灶或片狀壞死,腎功能可有一定程度的恢復,但較ATN恢復的慢,預后與發(fā)病初期無尿癥狀持續(xù)的時間有關。
腎活檢是本病診斷的金標準,但由于急性腎皮質(zhì)壞死患者大多病情危重,存在凝血功能障礙,限制了早期腎活檢的開展。
本病病因尚不明確,多見于胎盤早剝、宮內(nèi)死胎延滯、嚴重的宮內(nèi)出血及羊水栓塞等,上述原因?qū)е碌男菘恕⒛I臟低灌注,持續(xù)性腎缺血引起皮質(zhì)壞死,而包膜下皮質(zhì)由腎外血管供血而免于受累。腎皮質(zhì)壞死的預后較差,死亡率約為35%,死亡原因主要是膿毒血癥、急性充血性心力衰竭等。
治療措施主要是腎臟替代治療、病因治療及對癥支持治療等。腎功能恢復情況取決于腎皮質(zhì)壞死的程度,部分患者腎功能可恢復到脫離透析水平。
總之,AKI是妊娠期嚴重并發(fā)癥之一,死亡率高,臨床應給予高度關注。妊娠期AKI可由多種原因引起,積極尋找并去除病因十分重要。妊娠期TTP或HUS治療首選血漿置換或血漿輸注,HELLP綜合征和AFLP則需及時終止妊娠。
由于妊娠期的特殊性,在藥物選擇上,也一定要注意對胎兒的影響。隨著對本病認識的加深,其診治水平會不斷的提高。
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