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    作者：中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科 尚云曉 馮雍

   支氣管哮喘（簡稱哮喘）是小兒常見慢性肺部疾病，早期確診及規(guī)范化治療對預后至關(guān)重要。全球哮喘防止創(chuàng)議（GINA）委員會自1993年成立以來，一直致力于在全球范圍內(nèi)推廣哮喘的防止策略。GINA方案1995年首次出版后，不斷進行修訂和更新，以反應此領(lǐng)域的最新進展，從而保持了指南的先進性和權(quán)威性。2014年5月，GINA委員會根據(jù)近年來的研究數(shù)據(jù)等再次對指南進行了修訂，相對于之前版本，在哮喘定義、兒童哮喘的診斷、評估、治療和管理等方面有較多更新，并給出了較多的圖表和流程圖。本文將對GINA2014版與兒童哮喘相關(guān)的更新部分進行解讀，以便讀者深入理解新版指南的變化，從而有益于對兒童哮喘的防止。

    1 哮喘的定義

    GINA2014版對哮喘的定義進行了重要更新，將哮喘定義如下，“哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病；具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化”.既往指南中強調(diào)“哮喘是由多種細胞和細胞組分共同參與的慢性氣道炎癥”,而新版指南則更強調(diào)了哮喘是一種“以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病”.筆者理解將哮喘定義為“異質(zhì)性”,是提示我們哮喘疾病的復雜性和多樣性，是存在個體差異、由多因素共同影響和作用的結(jié)果，如遺傳因素、環(huán)境因素和宿主因素等。新版指南在定義中還尤其強調(diào)了“可變的呼吸道癥狀”和“可變的呼氣氣流受限”,并且用于以后哮喘的診斷、評估及管理。

    2 哮喘的分型

    哮喘在臨床表現(xiàn)上和對治療的反應上都具有一定的異質(zhì)性，故人們一直致力于探討哮喘的分型，目的在于更好地治療和管理哮喘。GINA2012版根據(jù)氣道炎癥，將哮喘分為嗜酸性和非嗜酸性兩種表型，但這兩種表型在臨床實際中難以確定，從而難以起到指導治療作用。而新版指南則提出，在一些重癥哮喘中，表型也許可以指導治療。推薦了以下幾個常用的表型：（1）過敏性哮喘：是最容易識別的哮喘表型，通常開始于兒童期，有個人或家族過敏疾病史，如濕疹、過敏性鼻炎、食物或藥物過敏。這部分患者在治療前做誘導痰液檢查，往往提示嗜酸性氣道炎癥。這部分患者對吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療反應較好。（2）非過敏性哮喘：是指一些發(fā)生在成年人、與過敏無關(guān)的哮喘。誘導痰液檢查可能有中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或只有一些炎癥細胞，對ICS治療反應差。（3）遲發(fā)型哮喘：一些成年人，尤其是成年女性，在成年期首次哮喘發(fā)作。這部分患者無過敏表現(xiàn)，并且需要高劑量ICS治療或ICS相對難治。（4）伴有固定氣流受限的哮喘：一些長期哮喘患者，發(fā)展為固定氣流受限，可能與氣道重塑有關(guān)。（5）伴有肥胖的哮喘：一些肥胖的哮喘患者，有明顯呼吸道癥狀，但幾乎沒有嗜酸性氣道炎癥。

    3 哮喘的診斷

    哮喘的診斷仍是一個難點，GINA2014版將哮喘的診斷根據(jù)年齡，分為5歲及以下和6歲及以上兩個部分。

    3.1 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的診斷

    對于6歲及以上兒童哮喘的診斷，給出了哮喘初始診斷流程圖，筆者認為，該流程圖對兒童哮喘的診斷很有幫助。在診斷方面強調(diào)了兩點，即“可變的呼吸道癥狀”和“可變的呼氣氣流受限”,與哮喘定義緊密結(jié)合。第一，癥狀要符合哮喘的癥狀模式，即可變的呼吸道癥狀病史，包括隨著時間的變化和在強度上的變化。第二，可變的呼氣氣流受限的確定，主要體現(xiàn)在肺功能指標（FEV1、PEF等）對支氣管擴張劑的反應和支氣管激發(fā)試驗上。同時提出了兒童日間PEF變異率>13%,可作為診斷可變的氣流受限的指標之一。支氣管激發(fā)試驗陽性不能確診哮喘，因其亦可見于過敏性鼻炎、囊性纖維化、BPD等疾病。

    3.2 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘的診斷

    5歲以下兒童哮喘的診斷仍然很困難，是兒童哮喘診斷中的難點。新版指南將5歲以下兒童哮喘的診斷與管理單獨作為一個章節(jié)闡述，是對2009年版[2]首次提出的“5歲及5歲以下兒童哮喘的診斷與管理”的首次更新，重點強調(diào)了兒童哮喘與病毒誘發(fā)性喘息的鑒別和診斷，從而制定長期管理方案。喘息是5歲以下兒童最常見的一個呼吸道癥狀，而且具有一定異質(zhì)性，且多數(shù)與病毒感染有關(guān)，所以鑒別病毒感染后喘息與哮喘首次或反復發(fā)作仍然很困難。在2009版的基礎上，新版指南提出了支持哮喘診斷的癥狀模式，該癥狀模式并非同時出現(xiàn)，而是隨時間變化，尚需動態(tài)觀察。對于病毒感染后癥狀（咳嗽、喘息、沉重的呼吸聲）小于10 d,1年發(fā)作2——3次，發(fā)作間期無癥狀者，更傾向于病毒誘發(fā)性喘息的診斷。而癥狀大于10 d,1年發(fā)作大于3次和（或）夜間加重，發(fā)作間期運動或大笑后出現(xiàn)癥狀，且具有特應性體質(zhì)或家族哮喘史者，更傾向于哮喘的診斷。在此癥狀模式的基礎上，根據(jù)對抗哮喘治療的反應，可進一步明確診斷。以往的指南中對5歲以下兒童肺功能檢查描述較少，新版指南特別說明了對于4——5歲兒童，在有經(jīng)驗技師的指導下可以完成肺功能檢測，從而判斷氣流受限的情況，強調(diào)了肺功能檢測在兒童哮喘診斷中的重要性。另外對于1——5歲兒童在可行潮氣呼吸下的呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測，并有研究表明有反復喘息和咳嗽癥狀的學齡前兒童，若上呼吸道感染后FeNO增高持續(xù)超過4周，可預測學齡期哮喘。

    3.3 關(guān)于鑒別診斷

    鑒別診斷上將年齡段再次細化，分為0——5歲、6——11歲、12歲及以上。對于0——5歲兒童哮喘的鑒別診斷，未再提及慢性鼻竇炎（將其歸因于并存疾病中），而明確提出氣管軟化和血管環(huán)，主要因其發(fā)病率呈上升趨勢，故臨床中需要特殊注意，必要時可完善相關(guān)檢查，加以鑒別。6——11歲兒童哮喘的鑒別診斷首次單獨提出，包括慢性上氣道咳嗽綜合征、異物吸入、支氣管擴張、原發(fā)性纖毛不動障礙、先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良和囊性纖維化。

    4 哮喘評估

    4.1 關(guān)于哮喘控制評估

    與以往不同的是，GINA2014版將哮喘評估單獨作為一章進行詳細描述，認為哮喘評估應包括哮喘控制、治療問題和并存疾病三個方面，重點闡釋了哮喘控制的評估。首先對哮喘控制進行了重新定義，認為哮喘控制應包括癥狀控制和不良預后的未來風險兩個主要方面（以前只強調(diào)前者）。新版指南強調(diào)全面評估哮喘，而不僅僅是關(guān)注癥狀控制，更加重視未來風險的評估，充分體現(xiàn)了不良預后風險評估在哮喘治療中的重要性。

    GINA2014版仍從日間癥狀、夜間憋醒、緩解藥物使用及活動受限四個方面評估哮喘癥狀控制。不同的是，以往肺功能（FEV1、PEF）是評估6歲及以上兒童哮喘控制水平的一項重要指標，而新版GINA指南不再以肺功能參數(shù)來評估哮喘癥狀控制水平，而是將其納入到未來風險評估中，認為肺功能（FEV1）是評估未來風險的一個良好指標。筆者認為主要原因在于肺功能與哮喘的癥狀不完全相符，尤其是兒童，在兩次急性發(fā)作期間，肺功能可能表現(xiàn)為正常。另外雖然部分患者肺功能下降，但是如果在日常生活中不運動，癥狀也可以得到良好控制。在未來風險評估中，分別就急性加重的風險、發(fā)展為固定氣流受限的風險和藥物副反應的風險三個方面進行了詳細列表，以此有助于臨床醫(yī)生判讀。對于5歲以下兒童哮喘評估，也分為癥狀控制評估和不良預后的未來風險評估兩個方面。在癥狀控制評估方面，將日間哮喘癥狀和緩解藥物使用兩點由原來的2次/周，均調(diào)整為1次/周，更為嚴格地界定了癥狀控制。在未來風險評估方面，與6歲及以上兒童不同的是，強調(diào)了“惡化”季節(jié)來臨的風險，主要原因是5歲以下兒童哮喘發(fā)作多與病毒感染有關(guān)。

    4.2 關(guān)于哮喘嚴重程度評估

    新版指南明確指出，哮喘嚴重程度評估是對已經(jīng)規(guī)律控制治療數(shù)月后的哮喘患者，根據(jù)能夠有效控制哮喘癥狀和急性發(fā)作的控制治療水平，進行評估。以往GINA指南提出的“間歇、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)”評估方法，現(xiàn)已不再提及，主要是因為這種評估方法不能夠有效地指導治療。雖然GINA2012版已經(jīng)提出了基于控制治療水平的分類，但僅將其分為輕度哮喘和重度哮喘。新版GINA 指南對6歲及以上兒童哮喘，根據(jù)控制治療水平，將哮喘嚴重程度分類如下：（1）輕度哮喘：第1或第2級治療可以良好控制的哮喘；（2）中度哮喘：第3級治療可以良好控制的哮喘；（3）重度哮喘：需要第4或第5級治療的哮喘。目前關(guān)于哮喘嚴重程度的描述方式很多，包括哮喘癥狀的嚴重程度、氣流受限的嚴重程度或急性發(fā)作的嚴重程度等，這些更接近于哮喘控制程度的概念，而非疾病本身的嚴重程度。哮喘患者可有頻繁發(fā)作，如果只是因為沒有規(guī)律使用藥物，或者有持續(xù)過敏原暴露，通過ICS治療可迅速達到緩解和控制，那么只能說是哮喘未達到控制，而非重度哮喘。所以在診斷重度哮喘前，一定要注意與未控制的哮喘進行鑒別，要排除以下幾點：（1）吸入技術(shù)不當；（2）用藥依從性差；（3）哮喘診斷不當，存在鑒別診斷的癥狀；（4）并存或伴隨疾病，如鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停；（5）持續(xù)的過敏原暴露。難治性哮喘也是哮喘的一個亞型，新版指南將其歸于重度哮喘，筆者認為其發(fā)生主要與環(huán)境過敏、依從性差、特殊體質(zhì)、伴隨疾病、診斷錯誤等有關(guān)。

    5 哮喘的管理方案

    哮喘的長期管理方案對哮喘治療的效果和預后至關(guān)重要，在前版“評估哮喘控制→治療達到控制→監(jiān)測維持控制”的循環(huán)管理基礎上，GINA2014版將其進一步細化成“基于哮喘控制的循環(huán)管理”,即“評估→調(diào)整治療→監(jiān)測治療反應”,再次強調(diào)了長期管理的目標是控制癥狀和降低未來風險，并將其貫穿于哮喘循環(huán)管理的始終。

    5.1 關(guān)于哮喘控制治療藥物

    與之前指南相同的是，吸入治療仍是兒童哮喘治療的基礎，吸入裝置要根據(jù)年齡等情況進行個體化選擇，同時注意吸入的技術(shù)方法，以減少不良反應并增加藥物在肺部有效沉積。ICS是控制哮喘癥狀和降低未來風險的首選藥物。不同ICS在不同年齡段兒童的低、中、高劑量也有調(diào)整，將5歲以上兒童又分為6——11歲和12歲以上兩個部分；5歲以下兒童增加了環(huán)索奈德的低劑量（160 μg）。ICS副反應是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點，新版指南首先強調(diào)了未控制或重度哮喘同樣會影響患兒生長及成年身高，所以不能一味擔心其副反應，而忽視了其治療作用。一般認為每日100——200 μg ICS不會影響兒童生長。但是最近一項研究表明，每日400 μg布**治療所致的1.2 cm身高落后，在成年期仍不能恢復，尤其是10歲以內(nèi)開始使用ICS者。吸入型長效β2受體激動劑（LABA）仍需聯(lián)合ICS使用，主要用于中等劑量控制不佳的哮喘患者，并且ICS劑量需要根據(jù)病情選擇，而非固定劑量的聯(lián)合。白三烯受體拮抗劑的使用可以改善哮喘患者的臨床癥狀，但是其效果不如低劑量ICS,而且聯(lián)合使用的效果亦不如增高ICS劑量。新版指南對抗IgE治療（奧馬珠單抗）做了更詳細的說明，如給出6歲及以上哮喘兒童應用的適應癥。由于茶堿毒性較強，故新版指南不推薦其用于兒童哮喘的控制治療，除非不能使用ICS者。

    5.2 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的階梯式治療方案在以往的階梯式治療方案中，均以癥狀控制為中心，進行初始治療選擇、升級和降級治療。新版指南列表給出了青少年初始治療選擇的循證意見，同時指出治療方案的升級和降級要以癥狀控制和降低未來風險為中心，更加注重了包括急性發(fā)作風險、固定氣流受限風險和藥物副反應風險的評估，從而指導治療方案的選擇。第1級治療仍是按需使用吸入速效β2受體激動劑（SABA），但新版指南認為低劑量ICS可作為備選，尤其是存在急性發(fā)作風險時，原因是這部分患者也可能存在慢性氣道炎癥，但是目前缺乏相關(guān)研究。該指南首次明確指出對于青少年在第3和第4級治療中，可直接使用低劑量ICS/福莫特羅作為控制和緩解藥物，而且對于具有危險因素的哮喘患者要優(yōu)于普通ICS/LABA或者高劑量ICS;但是對于6——11歲兒童，則首選增加ICS劑量同時按需使用SABA.新版指南根據(jù)升級治療維持的時間將其為三種，即：（1）持續(xù)升級：升級治療至少維持2——3個月，而后再評估，若無效則降至升級前級別，并考慮加用其他治療方法；（2）短期升級：一般1——2周，主要是針對病毒感染或過敏季節(jié)的來臨；（3）每日劑量調(diào)整：主要是針對使用布**/福莫特羅或者二丙酸倍氯米松/福莫特羅作為控制和緩解藥物者，需要臨時作為緩解藥物應用時，可根據(jù)癥狀增加劑量，癥狀緩解后需恢復至維持劑量。降級治療總體原則為：（1）哮喘癥狀得到良好控制，且肺功能已穩(wěn)定3個月及以上，則考慮降級治療。如果存在急性發(fā)作或固定氣流受限的危險因素，無嚴密監(jiān)管下不可降級治療。（2）選擇適當時間（無呼吸道感染等）。（3）采用的各級治療均為試驗性治療。（4）每3個月降低ICS劑量25——50%,對于大多數(shù)患者是安全可行的。對于停藥，新版指南認為如果過去6——12個月內(nèi)無癥狀，且無任何危險因素，可考慮停用控制藥物。

    5.3 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作的管理

    新版指南認為哮喘急性發(fā)作的治療和管理應該是一個連續(xù)的過程，包括早期自我管理，基層醫(yī)療機構(gòu)的處理，以及急救醫(yī)療機構(gòu)的處理。新版指南強調(diào)，6歲及以上兒童哮喘重度發(fā)作者，在原有治療基礎上可靜脈應用糖皮質(zhì)激素，并可考慮靜脈應用硫酸鎂；而在第1h內(nèi)未能及時使用全身性糖皮質(zhì)激素者，高劑量ICS的應用可以減少住院率。另外新版指南明確指出靜脈氨茶堿或茶堿不應該用于哮喘急性發(fā)作的治療，主要是因為其副反應較大，并且其作用不如SABA.治療后的再評估由原來的1——2 h縮短至1 h,強調(diào)了反復評價、及時處理的重要性。另外將食物過敏列為哮喘相關(guān)死亡的危險因素之一，故對明確診斷的食物過敏，有效的過敏物質(zhì)回避，可減少急性發(fā)作及哮喘相關(guān)死亡。

    5.4 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘管理

    新版指南基于癥狀模式、急性發(fā)作風險、副反應風險以及對治療的反應，給出了階梯式治療方案，較2009年版更加細化地分為四級，并提出各級治療的適應癥。在GINA2012版基礎上，新版指南明確給出了有關(guān)病毒誘發(fā)性喘息的治療原則，即雖然病毒誘發(fā)性喘息不頻繁發(fā)作，但是如果發(fā)作較嚴重，也需要規(guī)律控制治療。對于疑似哮喘診斷，并且需要頻繁使用SABA緩解[>1次/（6——8周）]者，可作診斷性治療。階梯式治療的總體目標是控制癥狀和降低未來風險。具體控制治療藥物的選擇較前版指南變化不大。新版指南中，對哮喘急性發(fā)作嚴重程度評估較2009年版更為嚴格，將氧飽和度>0.95定義為輕度、<0.92定義為重度。另外對于2歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作，尤其是癥狀持續(xù)<6 h 者，硫酸鎂吸入治療可以作為常規(guī)吸入SABA和異丙托溴銨之外的一種備選方案；靜脈應用硫酸鎂也可嘗試使用。