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    作者：北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 曾正陪

    罕見(jiàn)病是指那些發(fā)病率為萬(wàn)分之一甚至百萬(wàn)分之一的極其罕見(jiàn)的疾病。國(guó)際罕見(jiàn)病日（Rare Disease Day）由歐洲罕見(jiàn)病組織（EUR0RDIS）于2008年2月29日發(fā)起，以這個(gè)四年一次的日子意寓罕見(jiàn)病之“罕見(jiàn)”.“冰桶”挑戰(zhàn)使更多人知道了被稱為“漸凍人”的罕見(jiàn)疾病“肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥”.但還有一些少見(jiàn)病還不被人們所認(rèn)識(shí)，即使發(fā)病率為千分之一或萬(wàn)分之一，但在有13億人口的中國(guó)，由于其人口基數(shù)大，幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)、幾百萬(wàn)的罕見(jiàn)/少見(jiàn)疾病的患病人數(shù)也是相當(dāng)可觀的數(shù)字。由于對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)不夠，常常誤診、誤治，給患者和家庭帶來(lái)痛苦與不幸，給社會(huì)也增加了負(fù)擔(dān)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和醫(yī)療診斷檢查技術(shù)水平的不斷提高，特別是對(duì)疾病譜發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高及開(kāi)展的相關(guān)激素測(cè)定、高選擇性的影像學(xué)檢查、遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的研究等，使人們對(duì)少見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)有了顯著提高，意識(shí)到有些曾經(jīng)被認(rèn)為是少見(jiàn)的疾病，其實(shí)是由于未能認(rèn)識(shí)并進(jìn)行有效的檢測(cè)，導(dǎo)致未能做出正確診斷，故目前對(duì)有的少見(jiàn)疾病的患病率已進(jìn)行了修正。
 

    在內(nèi)分泌和代謝性疾病中，常見(jiàn)的糖尿病、肥胖、甲狀腺疾病已經(jīng)是家喻戶曉，但是對(duì)垂體、腎上腺、甲狀旁腺和性腺等疾病，往往在一些中小型醫(yī)院和部分醫(yī)生中卻得不到正確的認(rèn)識(shí)和診治。即使是對(duì)常見(jiàn)的高血壓，中國(guó)雖然已有2億多高血壓患者，但很多醫(yī)生對(duì)繼發(fā)性高血壓，特別是內(nèi)分泌性高血壓、腎上腺性高血壓還了解不多，重視不夠。腎上腺性高血壓如果能被早期發(fā)現(xiàn)、正確診斷、及時(shí)治療，如一旦切除了產(chǎn)生高血壓的腎上腺腫瘤，或釆取針對(duì)激素產(chǎn)生過(guò)多所致高血壓的病因治療，則大多數(shù)患者的高血壓是可以被治愈或控制的。近年來(lái)由國(guó)內(nèi)外多個(gè)?？茖W(xué)會(huì)制訂的，包括肢端肥大癥、垂體意外瘤、高催乳素血癥、庫(kù)欣綜合征、先天性腎上腺增生——21羥化酶缺陷癥、維生素D缺乏癥、Paget病、多囊卵巢綜合征等各種少見(jiàn)病的臨床診斷治療實(shí)踐指南對(duì)改變上述情況提供了有益的幫助。

    嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGL）

    美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)與美國(guó)臨床化學(xué)協(xié)會(huì)和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)聯(lián)合首次對(duì)少（罕）見(jiàn)的、產(chǎn)生高血壓的腎上腺和腎上腺外腫瘤即嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma）和副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma）的診斷和治療制訂了臨床實(shí)踐指南，并在2014年6月美國(guó)第96屆內(nèi)分泌年會(huì)（ENDO 2014）和第16屆國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ICE）的聯(lián)合大會(huì)上公布，并同時(shí)登載在美國(guó)Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism上。

    嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（如果嗜鉻細(xì)胞瘤的腫瘤位于腎上腺外時(shí)，就定義為副神經(jīng)節(jié)瘤，英文將二者共同簡(jiǎn)稱為PPGL）是繼發(fā)性高血壓的少見(jiàn)類型，在普通門(mén)診高血壓患者中其患病率為0.2%——0.6%,通常PPGL可引起明顯的心血管并發(fā)癥甚至導(dǎo)致死亡。嗜鉻細(xì)胞瘤是1886年國(guó)外首次報(bào)告，北京協(xié)和醫(yī)院于1939年診斷國(guó)內(nèi)第一例，到目前為止75年才共診治1000余例，但在國(guó)內(nèi)外的單個(gè)醫(yī)療中心亦是診治PPGL病例數(shù)最多的醫(yī)院。

    “嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤：美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南”的主要制訂者之一，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的前任主席，梅奧臨床醫(yī)學(xué)院及梅奧臨床中心內(nèi)分泌、糖尿病、代謝和營(yíng)養(yǎng)科主任William F. Young教授指出，PPGL是罕見(jiàn)的腫瘤，對(duì)大多數(shù)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，他們雖然在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)過(guò)有關(guān)知識(shí)，但在臨床上卻很少見(jiàn)過(guò)PPGL患者，而當(dāng)他們見(jiàn)到疑診為PPGL的患者時(shí)，又不知道該如何檢測(cè)和診治。

    近年來(lái)，PPGL的診斷多是患者因其他原因做腹部影像學(xué)檢查而偶然發(fā)現(xiàn)的。PPGL常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是，盡管患者服用了3種或3種以上的降壓藥，高血壓仍然不能被控制，即稱為頑固性高血壓；有的患者還同時(shí)伴有發(fā)作性多汗、心悸、頭痛、震顫、蒼白等高腎上腺素能的癥狀和/或**性低血壓；也有患者的首發(fā)癥狀是在麻醉時(shí)出現(xiàn)高血壓或高血壓危象。

    因此，指南推薦對(duì)上述疑診為PPGL患者首先應(yīng)通過(guò)生化試驗(yàn)檢測(cè)血漿游離3-甲氧基腎上腺素（間變甲腎上腺素，metanephrines,MNS）或尿分次MNS的水平，并建議使用液相色譜質(zhì)譜法或電化學(xué)檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果前要考慮可能導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果的藥物及食物等影響因素，所有陽(yáng)性結(jié)果均需要追蹤隨訪。對(duì)于多內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）并有基因突變的PPGL患者還應(yīng)定期檢測(cè)MNS.

    在腫瘤定位診斷方面，指南推薦CT作為一線影像學(xué)檢查，特別是胸、腹和盆腔的CT,也推薦在有轉(zhuǎn)移的PPGL,或?qū)T造影劑過(guò)敏的患者，以及需避免及限制輻射量的妊娠婦女可使用MRI.指南建議用123I-間碘卞胍（123I-MIBG）做PPGL患者的腫瘤功能和定位顯像及對(duì)有轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行131I-MIBG治療。

    目前認(rèn)識(shí)到PPGL的發(fā)生有家族遺傳性，已報(bào)道其發(fā)病與10余個(gè)基因的突變和DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)的變化有關(guān)。指南制訂專家組推薦應(yīng)對(duì)所有PPGL患者在指定的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，而對(duì)副神經(jīng)節(jié)瘤患者應(yīng)檢測(cè)琥珀酸脫氫酶（SDHx）有無(wú)突變，特別對(duì)有轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)測(cè)定SDHB的突變。

    所有的功能性PPGL都應(yīng)該進(jìn)行術(shù)前藥物準(zhǔn)備，以預(yù)防圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥。手術(shù)前用α受體阻滯劑藥物準(zhǔn)備至少2周，使血壓和心律正常，還應(yīng)包括高鈉飲食和液體攝入來(lái)增加患者血容量，以便預(yù)防腫瘤切除術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重的低血壓。指南推薦手術(shù)后應(yīng)立即監(jiān)測(cè)血壓、心律和血糖水平，建議術(shù)后要定期測(cè)定血或尿的MNS水平。

    指南推薦對(duì)大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)進(jìn)行微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù)切除腎上腺腫瘤；但對(duì)較大的腫瘤和有侵襲性的嗜鉻細(xì)胞瘤則需行開(kāi)放性切除手術(shù)；而對(duì)副神經(jīng)節(jié)瘤則均應(yīng)行開(kāi)放性切除手術(shù)。

    指南建議對(duì)全部患者應(yīng)終生隨訪，以發(fā)現(xiàn)腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；對(duì)患者要由多學(xué)科合作進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)管理和治療。

    指南指出，各科的臨床醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)知道何時(shí)和如何檢測(cè)PPGL患者，但是一旦檢測(cè)試驗(yàn)陽(yáng)性，就應(yīng)轉(zhuǎn)給內(nèi)分泌科醫(yī)生做進(jìn)一步的診斷和治療的綜合評(píng)價(jià)并進(jìn)行。

    原發(fā)性醛固酮增多癥（原醛癥）

    腎上腺性高血壓的另一重要疾病是原發(fā)性醛固酮增多癥（原醛癥），最早由Coon于1955年首次報(bào)道，以前也認(rèn)為是少見(jiàn)病，在高血壓人群中的患病率<1%,那時(shí)是以高血壓、低血鉀為診斷條件。但隨著對(duì)原醛癥發(fā)病機(jī)制的深入研究，認(rèn)識(shí)到醛固酮的自主分泌增多和腎素活性的被抑制是其主要的病理生理改變，因此用醛固酮/腎素活性的比值（ARR）增高作為原醛癥的篩選試驗(yàn)；選用靜脈或口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、氟氫化可的松、卡托普利抑制試驗(yàn)中的1——2個(gè)作為確診試驗(yàn)，以證實(shí)高鈉負(fù)荷和/或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）不能抑制自主性分泌的高醛固酮水平；并行腎上腺CT和/或腎上腺靜脈釆血（AVS）測(cè)定醛固酮水平來(lái)鑒別原醛癥的主要病因是腎上腺腺瘤或者增生，則大大提高了原醛癥的診斷水平，特別是在正常血鉀和早期高血壓的患者中診斷了許多原醛癥患者并使之得到及時(shí)治療。

    目前原醛癥已經(jīng)不是少見(jiàn)的高血壓，而是最常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓，在輕中度高血壓患者中占2%——8%,在重度高血壓或頑固性高血壓中則高達(dá)13%——23%,在糖尿病伴高血壓患者中也有14%左右被糾正診斷為原醛癥。美國(guó)梅奧診所（MayoClinic）近5年診治原醛癥患者的數(shù)量已增加了10倍。北京協(xié)和醫(yī)院1962——2014年50余年共收治住院原醛癥的患者2000余例，由以前每年診治10余例到現(xiàn)在每年診治100——200例，并證實(shí)了散發(fā)型和伴有家族遺傳類型的高發(fā)比例的KCNJ5基因突變的腎上腺腺瘤和增生的原醛癥患者。

    為了規(guī)范對(duì)原醛癥患者的診斷和治療，由美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)聯(lián)合國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、歐洲高血壓學(xué)會(huì)、日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和曰本高血壓學(xué)會(huì)共7家專業(yè)學(xué)會(huì)于2008年共同制訂及公布了“原發(fā)性醛固酮增多癥患者的病例檢測(cè)、診斷和治療：內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南”,William F. Young教授在2014年9月第四屆國(guó)際嗜鉻細(xì)胞瘤大會(huì)上指出：隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)需要每5——6年對(duì)相關(guān)指南進(jìn)行修改，目前已進(jìn)行了原醛癥指南的修訂，并將于2015年初正式公布。

    該國(guó)際指南指出：原醛癥是繼發(fā)性高血壓的最常見(jiàn)病因，在高血壓人群中的患病率約為10%,其特征為高血壓、血漿醛固酮濃度（PAC）增高和尿醛固酮排泄增多、血漿腎素活性（PRA）被抑制；腎上腺分泌醛固酮瘤（APA）和雙側(cè)腎上腺增生（IHA）是原醛癥最常見(jiàn)的兩種類型，前者約占35%——40%,后者占60%左右。

    大部分原醛癥為散發(fā)性，但近年來(lái)對(duì)原醛癥的遺傳學(xué)研究結(jié)果證實(shí)有3種類型的家族性醛固酮增多癥（familial hyperaldosteronism,FH），即FH-Ⅰ，F(xiàn)H-Ⅱ和FH-Ⅲ：1966年發(fā)現(xiàn)的FH-Ⅰ型（GRA基因突變）在原醛癥中的患病率為0.66%——1%,但在兒童高血壓人群中可高達(dá)3.1%;1991年發(fā)現(xiàn)的FH-Ⅱ型在成年原醛癥患者的患病率為2.8%——6.0%;2008年報(bào)告病例及2011年發(fā)現(xiàn)的編碼G蛋白活化的內(nèi)流鉀通道的KCNJ5基因突變所致的FH-Ⅲ型在西方國(guó)家的醛固酮腺瘤患者中占34%——47%,而在日本高達(dá)65%;北京協(xié)和醫(yī)院的檢測(cè)結(jié)果與日本相似。

    因此，指南推薦對(duì)血壓>160/100mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、有頑固性高血壓、高血壓伴自發(fā)性或利尿劑所致低血鉀、高血壓并發(fā)現(xiàn)腎上腺意外瘤、有早發(fā)高血壓或40歲以下發(fā)生腦血管意外的家族史和原醛癥患者一級(jí)親屬中，所有高血壓患者均應(yīng)進(jìn)行原醛癥的篩查?；诮陙?lái)的遺傳學(xué)研究，建議應(yīng)對(duì)年輕和有家族史的原醛癥患者做相關(guān)基因如GRA或KCNJ5基因突變的檢測(cè)。

    鑒于近年來(lái)發(fā)現(xiàn)原醛癥患者的醛固酮過(guò)度分泌與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和病死率增加相關(guān)，以及加重腎臟損害等，故修改版將把篩查原醛癥的血壓值減低為>150/100 mmHg,并建議基層醫(yī)生/全科醫(yī)生應(yīng)將疑診為原醛癥的患者轉(zhuǎn)診到?？浦行娜ピ\治。

    總之，醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步使我們對(duì)罕見(jiàn)病及少見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)提高，進(jìn)一步加以重視和關(guān)注，則能減少誤診、誤治，才能不斷提高對(duì)罕見(jiàn)病和少見(jiàn)病的診斷和治療水平。

    （來(lái)源：中華內(nèi)科雜志 2015年1月第54卷第1期，原標(biāo)題《關(guān)注少見(jiàn)病和罕見(jiàn)病的診斷與治療》）