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    當(dāng)前細(xì)胞毒性藥物和靶向藥物可用的情況下，系統(tǒng)性治療方案可在相當(dāng)長的時間內(nèi)控制轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。但對于最優(yōu)用藥方案和治療持續(xù)時間的選擇還存在許多疑問。有研究探究mCRC患者間歇性單純化療的可行性，但未得出一致結(jié)論。目前數(shù)據(jù)顯示奧沙利鉑停藥可能是安全的，但尚未充分證實化療間歇性治療的安全性。對靶向治療來說，理論上通過延長用藥時間持續(xù)抑制細(xì)胞內(nèi)信號通路可以提高治療的療效。最近研究數(shù)據(jù)支持使用化療和貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療。但尚無使用抗表皮生長因子受體（EGFR）最優(yōu)治療持續(xù)時間方面的數(shù)據(jù)。

    結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡第二大常見原因，而且其發(fā)病率仍在增加。約50%的患者最終進展為遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，需要接受手術(shù)切除和/或系統(tǒng)性治療。過去20年mCRC系統(tǒng)性治療已經(jīng)發(fā)生巨大改變。目前已被證明療效的可用藥物分為細(xì)胞毒性（例如，經(jīng)典化療）和靶向藥物（例如，抗體，小分子）。一大部分患者對治療反應(yīng)良好，很多患者會詢問間歇性治療。如果停藥不會危及生存期，藥物間歇性治療會提高生活質(zhì)量（QoL），并降低醫(yī)療成本[1].醫(yī)脈通將對治療最佳維持時間的數(shù)據(jù)進行回顧，分為化療和靶向治療兩部分，本篇為化療內(nèi)容，詳情如下：

    化療

    有效治療mCRC的細(xì)胞毒性藥物包括氟尿嘧啶，伊立替康和奧沙利鉑。這些藥物構(gòu)成了系統(tǒng)性治療mCRC的基礎(chǔ)。對于在一線聯(lián)合用藥方案中使用奧沙利鉑還是伊立替康無明確傾向[2].回顧性研究顯示在疾病過程中這三種細(xì)胞毒性藥物的暴露比它們前期的聯(lián)合應(yīng)用更為重要[3-5].這一觀點在接下來的前瞻性研究中得到證實，即最初聯(lián)合用藥與初始氟尿嘧啶單藥治療的序貫治療相比無優(yōu)勢[6,7].選擇聯(lián)合還是序貫治療取決于許多因素，如腫瘤相關(guān)癥狀，轉(zhuǎn)移灶可切除性及體力狀態(tài)[8].隨著化療治療效果的改善，越來越多的患者化療效果好。一般在開始治療后4-6月達(dá)到客觀緩解。

    化療最佳持續(xù)時間

    有許多關(guān)于最佳化療持續(xù)時間的討論，但目前尚未達(dá)成共識，有觀點認(rèn)為應(yīng)該維持化療直到疾病進展，有觀點認(rèn)為應(yīng)該在達(dá)到最大緩解程度后暫停治療。此外，對于間斷性治療，究竟應(yīng)該在停藥后固定時間重啟治療，還是等到疾病進展再治療，也尚不清楚。許多研究探究間歇性化療的可行性，但未得出一致結(jié)論。

    在一項醫(yī)學(xué)研究委員會研究中，最初12周化療后達(dá)到病情穩(wěn)定或更好效果的患者被隨機分配，一組繼續(xù)治療，另一組暫停治療直至出現(xiàn)疾病進展時再繼續(xù)用藥[9].結(jié)果顯示兩組間生存率無明顯差異。但有大量符合入組條件的患者拒絕隨機分配或接受無計劃的治療。此外，使用奧沙利鉑存在感覺性神經(jīng)病這一毒性反應(yīng)。因此有人提出疑問，是否間斷性治療在不減弱療效的同時可以降低神經(jīng)毒性。OPTIMOX1研究隨機挑選既往未接受治療的mCRC患者，一組接受奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療（FOL**4方案）直至病情進展，另一組接受6次FOL**7化療、12次5-氟尿嘧啶維持治療后，再使用FOL**7至病情進展[10].兩組中位無進展生存期（9.0 vs 8.7個月，風(fēng)險比[HR] 1.06,P=0.47）和總生存期（19.3 vs 21.2個月，HR 0.93,P=0.49）無明顯差異。但間斷治療組毒性反應(yīng)發(fā)生率低。間斷治療組中僅有40%患者又重新加用奧沙利鉑，這些患者中70%病情得到控制。研究者得出結(jié)論，6次化療后奧沙利鉑可安全停用。接下來，研究者們開展了OPTIMOX2研究，以評價患者接受FOL**7誘導(dǎo)治療后，是停用這些以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案還是使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸維持治療[11].在兩治療組中，當(dāng)疾病進展時再使用FOL**方案。疾病進展定義為腫瘤生長到治療前大小，區(qū)別于RECIST標(biāo)準(zhǔn)中的定義。結(jié)果顯示與停藥的間歇性治療組相比，維持治療組中位無進展生存期顯著延長（8.6 vs 6.6個月；HR 0.61,P=0.017），但中位總生存率無差異（23.8 vs 19.5個月；HR 0.88,P=0.42）。但是由于貝伐單抗的問世，研究提早終止。因此，未得出確切結(jié)論。在OPTIMOX1和2研究中，均未評估患者生活質(zhì)量。

    COIN研究同樣對比了間歇性化療與持續(xù)性化療[12].入組的患者被隨機分配。一組接受持續(xù)性奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/LV（FOL**）或卡培他濱。另一組使用同樣的化療方案12周后停藥，當(dāng)疾病進展再繼續(xù)用藥。結(jié)果顯示間歇性治療組治療時間少，毒性反應(yīng)低，生活質(zhì)量癥狀評分高（但生活質(zhì)量總體評分不高）。持續(xù)化療組與間歇化療組中位生存期分別為15.8和14.4個月（HR 1.08,P=0.60）。血小板基數(shù)低的患者間歇治療效果不佳。研究者得出結(jié)論，盡管間歇性治療不優(yōu)于持續(xù)治療，但對一些患者來說仍不失為一種治療選擇。

    對于以伊立替康為基礎(chǔ)的化療，有2項研究進行探究持續(xù)性化療是否優(yōu)于間歇性治療。在Lal等人的研究中，接受二線治療8次依立替康化療后疾病穩(wěn)定或療效更好的患者被隨機分配，接受繼續(xù)治療或停藥，直至疾病進展[13].僅有17%接受依立替康作為二線治療的患者，即55名患者符合研究入組條件。研究結(jié)果顯示持續(xù)治療與間歇治療兩組中位無進展生存期或總生存期無差別，生活質(zhì)量也無明顯差異。盡管結(jié)果提示依立替康在8次化療后可安全停藥，但由于樣本量小檢驗效能低。另一項研究是GISCAD研究[14].一共337名患者被隨機分配，兩組均使用FOLFIRI方案。一組持續(xù)性治療，另一組以2月為周期，用藥兩月后停藥2月，重復(fù)進行，直至疾病進展。間歇組在主要研究終點總生存期、無進展生存期和緩解率上不劣于持續(xù)性治療組。此外，由于依立替康的藥物毒性不累積，兩組毒性反應(yīng)無差異。該研究未評估生活質(zhì)量。研究者得出結(jié)論，間歇性使用FOLFIRI與持續(xù)性用藥相比，療效未降低。

    僅有少數(shù)幾個研究在對比間歇性治療與持續(xù)性治療時評估了生活質(zhì)量。盡管依據(jù)定義，姑息化療應(yīng)該致力于緩解或延遲癥狀，但證據(jù)顯示患者愿意接受姑息性治療的主要原因是為了延長生存期而不是提高生活質(zhì)量[15,16].由于上述研究未觀察到不同治療方案之間明顯差異，因此采集生活質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)可能對與患者探討治療方案有一定幫助。

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    未完，待續(xù)……

    編譯自：Systemic Treatment: Maintenance Compared with Holiday,2015 ASCO Educational Book