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    近幾年，基于個(gè)人基因水平的精準(zhǔn)醫(yī)療正逐漸成為目前臨床上腫瘤預(yù)防和治療的主流。個(gè)體化醫(yī)療、伴隨診斷（Companion Diagnosis,CDx）是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。伴隨診斷通過(guò)在DNA、RNA和蛋白水平上檢測(cè)蛋白、基因異常，從而精確尋找到疾病的原因和治療靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確分類，確定最佳用藥人群，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的，避免不獲益者潛在毒性和不必要的用藥不良反應(yīng)及醫(yī)療費(fèi)用支出。通過(guò)伴隨診斷，對(duì)肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)行分類診斷和個(gè)體化治療是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的典型。

    日前，在廣州舉辦的“2015年肺癌抗血管生成治療高峰論壇”上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科周曉燕教授就NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因——表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的檢測(cè)現(xiàn)狀和規(guī)范化診療進(jìn)行了解讀，分享肺癌伴隨診斷和實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)，旨在有效輔助臨床醫(yī)生為患者選擇合適的治療方式及指導(dǎo)個(gè)性化用藥，從而推進(jìn)NSCLC精準(zhǔn)醫(yī)療。

    國(guó)際眾多指南推薦EGFR檢測(cè)納入NSCLC靶向治療規(guī)范隨著伴隨診斷的不斷發(fā)展，NSCLC靶向藥物研發(fā)等批準(zhǔn)流程得以簡(jiǎn)化，加速了靶向藥物面世。近十年來(lái)，臨床已發(fā)現(xiàn)了肺腺癌的一系列驅(qū)動(dòng)基因改變，如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1及HER2 突變等。另有約45%的基因改變尚在探索中。病理科需要對(duì)驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行基因檢測(cè)和分子診斷，明確NSCLC精確分類。

    其中，EGFR是NSCLC的“高頻”驅(qū)動(dòng)基因，PIONEER前瞻性研究證實(shí)了亞裔腺癌的EGFR高突變率，為51.4%.而在中國(guó)，總肺癌患者中，EGFR突變率高達(dá)38.1%.EGFR突變患者接受相應(yīng)的靶向治療可有效提高生存率，因此“先檢測(cè)，后治療”的NSCLC靶向個(gè)體化治療模式已成為臨床診療規(guī)范。

    自2011年以來(lái)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（ESMO）等權(quán)威機(jī)構(gòu)均制定了與EGFR檢測(cè)相關(guān)的規(guī)范與指南；2014年ASCO簽署了一項(xiàng)美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）/國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）/分子病理學(xué)協(xié)會(huì)（AMP）關(guān)于肺癌患者選擇EGFR分子檢測(cè)的臨床實(shí)踐指南。眾多規(guī)范一致認(rèn)為，所有接受EGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的患者都需接受EGFR分子檢測(cè)。

    中國(guó)也相繼制定了一系列指南和專家共識(shí)，如2011年《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變檢測(cè)專家共識(shí)》、2013年《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》，并在2015年最新發(fā)布了《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》，同時(shí)今年也正在對(duì)EGFR相關(guān)指南進(jìn)行更新。目前，相關(guān)指南和共識(shí)均推薦所有含腺癌成分的NSCLC均需常規(guī)檢測(cè)EGFR,對(duì)于小活檢標(biāo)本或者不吸煙的鱗癌患者也建議進(jìn)行EGFR檢測(cè)。

    在NSCLC中存在多基因突變，甚至在不同治療階段也會(huì)產(chǎn)生更多的耐藥性突變，未來(lái)NSCLC診療需臨床醫(yī)生在不同階段進(jìn)行基因檢測(cè)，以便指導(dǎo)治療、調(diào)整治療方案。作為率先獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的EGFR基因突變檢測(cè)，羅氏診斷cobas? EGFR基因突變檢測(cè)已于2014年在中國(guó)上市，檢測(cè)結(jié)果可靠穩(wěn)定、準(zhǔn)確客觀，可通過(guò)對(duì)EGFR基因突變狀態(tài)的準(zhǔn)確識(shí)別，幫助醫(yī)生選擇適合患者基因特質(zhì)的治療方案并指導(dǎo)個(gè)性化用藥，實(shí)現(xiàn)患者更多獲益。

    嚴(yán)格開展實(shí)驗(yàn)室病理質(zhì)控 推進(jìn)伴隨診斷規(guī)范化當(dāng)前，臨床上任何檢測(cè)DNA突變的方法都可以用來(lái)檢測(cè)EGFR突變，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室采取的檢測(cè)方法不同，主要包括Sanger DNA測(cè)序法，括突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（ARMS）法和二代測(cè)序（NGS）法等，均需確保敏感性和特異性，且當(dāng)某種技術(shù)檢測(cè)結(jié)果可靠性受到質(zhì)疑時(shí)，可建立相互補(bǔ)充的檢測(cè)平臺(tái)，采用另一種技術(shù)加以驗(yàn)證。

    在中國(guó)，越來(lái)越多的醫(yī)院正在開展EGFR基因突變檢測(cè)，全國(guó)檢測(cè)率正逐年上升。調(diào)查顯示，自2011年-2014年，EGFR檢測(cè)率從6%增加至27%,截至2014年12月，全國(guó)共110家醫(yī)院建立了院內(nèi)EGFR基因突變檢測(cè)平臺(tái)。但目前而言，我國(guó)EGFR的檢測(cè)率還遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家和日本，亟需進(jìn)一步宣傳和普及。

    伴隨診斷規(guī)范化的推廣受到檢測(cè)方法、檢測(cè)試劑、樣本制備時(shí)質(zhì)量和數(shù)量的不確定性、實(shí)驗(yàn)室操作步驟、儀器與結(jié)果解讀等多方面因素影響。在通過(guò)制定實(shí)驗(yàn)室規(guī)范以確保準(zhǔn)確性、可靠性與可溯源性時(shí)，質(zhì)量保證和質(zhì)量控制是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    質(zhì)量保證主要是保證整個(gè)檢測(cè)過(guò)程有效合理，包括檢測(cè)前的樣本來(lái)源與病理質(zhì)控，檢測(cè)中的設(shè)備、試劑、標(biāo)準(zhǔn)操作流程和質(zhì)控方案，檢測(cè)后的判斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)報(bào)告及解釋。在檢測(cè)前的病理質(zhì)控中，標(biāo)本類型、病變部位、病理類型、腫瘤細(xì)胞百分比和細(xì)胞量都與結(jié)果密切相關(guān)。樣本類型選擇上，手術(shù)切除標(biāo)本是最可靠的首選類型，但實(shí)際存在的大量活檢小標(biāo)本和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本亦是重要的樣本來(lái)源。對(duì)于細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，最好對(duì)穿刺細(xì)胞、脫落細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞蠟塊技術(shù)處理、總體細(xì)胞評(píng)估和檢測(cè)。

    質(zhì)量控制主要包括室間質(zhì)評(píng)和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果準(zhǔn)確可靠。在室內(nèi)質(zhì)控方面，除對(duì)操作全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)控和對(duì)照測(cè)定外，對(duì)新試劑、不同方法、不同檢測(cè)人員都要比對(duì)研究，并定期抽查檢測(cè)或重復(fù)性檢測(cè)，避免假陽(yáng)性和假陰性出現(xiàn)。室間質(zhì)評(píng)是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力的方法，凡出具臨床檢測(cè)報(bào)告的項(xiàng)目均應(yīng)參加室間質(zhì)評(píng)。目前，可以參加室間質(zhì)評(píng)項(xiàng)目的機(jī)構(gòu)包括國(guó)家衛(wèi)計(jì)委病理質(zhì)控評(píng)價(jià)中心（PQCC）、衛(wèi)計(jì)委臨檢中心、美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)（CAP）以及歐洲分子遺傳實(shí)驗(yàn)質(zhì)控網(wǎng)（EMQN）。

    在所有標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)中，病理醫(yī)師與臨床醫(yī)生進(jìn)行密切合作越來(lái)越重要，建議病理醫(yī)生在項(xiàng)目申請(qǐng)、方法選擇、結(jié)果解釋方面與臨床醫(yī)生積極溝通，同時(shí)做好樣本準(zhǔn)備、病理診斷、病理質(zhì)控等檢測(cè)中的質(zhì)量保證。

    提高血液EGFR檢測(cè)敏感性，改善晚期NSCLC患者治療臨床上，部分晚期肺癌患者無(wú)法一次性獲得活檢結(jié)果，克里夫蘭對(duì)晚期肺癌重復(fù)活檢（RTB）進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，入組年齡20.8歲-86.9歲的患者樣本184例，研究發(fā)現(xiàn)僅66.3%的患者能一次活檢成功，其他患者需進(jìn)行二至四次活檢。但很多患者不愿重復(fù)活檢，即使活檢也可能同樣無(wú)法得到結(jié)果，或因各種原因無(wú)法實(shí)施活檢，此時(shí)進(jìn)行血液EGFR檢測(cè)具有重要意義。在腫瘤晚期，凋亡和壞死的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液時(shí)會(huì)釋放產(chǎn)生外周血游離DNA（cfDNA），cfDNA在血漿中濃度變動(dòng)大，片段很短，且腫瘤釋放的cfDNA在總cfDNA中的含量不穩(wěn)定，因此，使用敏感方法進(jìn)行血漿EGFR檢測(cè)至關(guān)重要。

    當(dāng)前敏感性較高的檢測(cè)方法主要包括ARMS法、數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)（PCR）和NGS法。在《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)基于腫瘤組織/血漿cfDNA檢測(cè)的EGFR突變狀態(tài)研究FASTACT-II（化療與厄洛替尼交替治療晚期NSCLC患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)），將羅氏診斷cobas? EGFR 血漿檢測(cè)與FFPET cobas? EGFR突變檢測(cè)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)秀的一致性（88%）、靈敏性（77%）和特異性（96%）。羅氏診斷cobas? EGFR 血漿檢測(cè)預(yù)計(jì)將于2015年內(nèi)獲得歐盟CE認(rèn)證。