Nature：防止大腦退化的保護(hù)因子
什么物質(zhì)能夠防止老化的大腦出現(xiàn)神經(jīng)退行性變呢？一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，REST蛋白在防止老化神經(jīng)元死亡、維持老年人認(rèn)知能力等方面發(fā)揮了核心性作用。
阿爾茲海默病（Alzheimer's disease）是引發(fā)癡呆的主要原因。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，年齡在65歲以上的人群中有13%的個(gè)體罹患了這種疾病，而年齡在85歲以上的人群中有近三分之一的個(gè)體罹患了這種疾病。隨著人口老齡化的加劇，阿爾茲海默病患者的數(shù)量預(yù)計(jì)將會(huì)急劇增加，但是目前仍然沒(méi)有行之有效的治療策略。我們所面臨的一個(gè)核心問(wèn)題是：為什么有的人雖然已經(jīng)表現(xiàn)出了阿爾茲海默病的解剖特征和分子特征，但是卻仍然保持有完整的認(rèn)識(shí)能力呢？Lu等人提供了一些答案。
在年輕人大腦的神經(jīng)元細(xì)胞中，一種名為抑制元素1沉默轉(zhuǎn)錄因子（repressor element 1 silencing transc**tion factor, REST）的蛋白質(zhì)的表達(dá)量通常較低。Lu等人證明，REST這種蛋白質(zhì)在老化大腦中表達(dá)量顯著升高。而相比之下，他們還觀察到REST的表達(dá)水平在患有輕度認(rèn)知功能障礙（一種通常出現(xiàn)在癡呆之前的疾病）和阿爾茲海默病的患者的神經(jīng)元細(xì)胞核中顯著降低。待接受過(guò)神經(jīng)精神病學(xué)評(píng)價(jià)的患者去世后，Lu等人通過(guò)尸體解剖采集了他們的前額皮質(zhì)樣本，并進(jìn)行了分析；結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核中REST的表達(dá)水平與個(gè)體的認(rèn)知功能呈正相關(guān)關(guān)系。綜上所述，這些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了維持老化大腦中REST蛋白的表達(dá)水平對(duì)于預(yù)防認(rèn)知能力衰退和阿爾茲海默病而言具有極為重要的意義。
以往的基因表達(dá)研究已經(jīng)全面地分析了健康個(gè)體和阿爾茲海默病患者的老化大腦中發(fā)生的變化。一般情況下，在這兩組人群的神經(jīng)元中，參與突觸傳遞（即神經(jīng)元連接處的信號(hào)傳遞）、鈣信號(hào)通路和調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)元功能的基因發(fā)生了表達(dá)下調(diào)，而與應(yīng)激應(yīng)答、DNA損傷應(yīng)答、免疫應(yīng)答和凋亡性細(xì)胞死亡相關(guān)的基因卻表現(xiàn)出了表達(dá)上調(diào)的趨勢(shì)。但是這兩組人群也存在著一些至關(guān)重要的差異。譬如，在阿爾茲海默病的小鼠模型以及阿爾茲海默病患者的大腦中，神經(jīng)退行性變（與阿爾茲海默病相關(guān)）的特征性有毒**物能夠阻礙與神經(jīng)可塑性（即神經(jīng)元信號(hào)通路與連接處的變化能力）相關(guān)的基因的表達(dá)。
Lu等人在研究中使用了一系列令人眼花繚亂的試驗(yàn)方法，從而證明REST的神經(jīng)保護(hù)功能的缺失可導(dǎo)致阿爾茲海默病患者的大腦神經(jīng)元出現(xiàn)易損性。Lu等人觀察到，在健康衰老者的大腦中，細(xì)胞核中的REST既能夠?qū)⒁恍┐俚蛲龌蜃鳛榘袠?biāo)，還能夠抑制它們的表達(dá)，此外REST也能夠抑制一些特殊酶（參與阿爾茲海默病病理過(guò)程）的編碼基因的表達(dá)。但是患者的大腦卻不會(huì)產(chǎn)生這種抑制作用，從而誘導(dǎo)了其它基因的表達(dá)，而這些基因可能是神經(jīng)元丟失和神經(jīng)退行性變的致病機(jī)制（圖1）。
REST的活性在健康老化者的大腦和阿爾茲海默病患者的大腦之間存在差異。 a, Lu等人報(bào)道指出，在健康人的老化大腦中存在有大量的神經(jīng)毒性**物，能夠增加REST蛋白的表達(dá)量，而這種效應(yīng)至少部分依賴于Wnt信號(hào)通路。REST表達(dá)的誘導(dǎo)能夠激活神經(jīng)保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)通路，并抑制神經(jīng)元凋亡性細(xì)胞死亡，還可以抑制由于淀粉樣蛋白β（amyloid-β， Aβ）的積累和氧化應(yīng)激水平的增高所引起的毒性效應(yīng)。Aβ是阿爾茲海默病患者大腦中斑塊的主要蛋白質(zhì)成分。 b, 在阿爾茲海默病患者的大腦中，Wnt信號(hào)通路與REST表達(dá)的誘導(dǎo)均受到了抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。
Lu等人也報(bào)道指出，REST缺陷的小鼠在1個(gè)月大時(shí)不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元丟失的情況，但是在8個(gè)月大時(shí)則會(huì)出現(xiàn)。他們同樣也發(fā)現(xiàn)，與野生型秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）相比，spr-1、spr-3和spr-4基因（由REST的祖先基因進(jìn)化而來(lái)）缺陷的線蟲(chóng)對(duì)氧化應(yīng)激更加敏感，其壽命也較短。因此，REST介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制作用能夠抵抗些疾病中的神經(jīng)毒性應(yīng)激。
研究人員利用過(guò)氧化氫（一種氧化劑）對(duì)體外培養(yǎng)的人類神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行處理，所產(chǎn)生的培養(yǎng)基隨后被用來(lái)培養(yǎng)一些未經(jīng)處理的細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中REST信使RNA的表達(dá)量明顯增高。這一結(jié)果表明，神經(jīng)元在氧化應(yīng)激的**下，可以產(chǎn)生可溶性REST誘導(dǎo)因子。此外，Lu等人也證明，在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，老化的人類大腦（而不是年輕大腦）中前額皮質(zhì)的提取物能夠明顯地誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞REST的表達(dá)。而相反地，他們發(fā)現(xiàn)：與年齡匹配的對(duì)照相比，阿爾茲海默病患者的皮質(zhì)提取物誘導(dǎo)REST表達(dá)的能力降低。
REST是Wnt–β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路的一個(gè)靶標(biāo)。Lu等人指出，Wnt-3a與Wnt-7a（Wnt家族的兩種蛋白）能夠誘導(dǎo)REST的表達(dá)，而Wnt受體的拮抗劑能夠部分抑制REST表達(dá)的誘導(dǎo)作用。這些研究結(jié)果表明，應(yīng)激能夠增加Wnt信號(hào)通路的活性，而Wnt信號(hào)通路反過(guò)來(lái)能夠誘導(dǎo)REST的表達(dá)。Wnt是否僅在大腦的某些部位表達(dá)增高，從而影響REST呢？——這個(gè)問(wèn)題還有待研究；Lu等人報(bào)道了海馬區(qū)與額葉皮質(zhì)中的Wnt信號(hào)通路，但是并沒(méi)有報(bào)道小腦等部位的Wnt信號(hào)通路。Lu等人所觀察到的Wnt信號(hào)通路的變化是來(lái)源于神經(jīng)元，還是大腦中的其它細(xì)胞呢？——這個(gè)問(wèn)題也值得進(jìn)一步研究。
Lu等人繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在病情較輕的I級(jí)阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease 1, AD1）患者和病情較重的II級(jí)AD（AD2）患者中，神經(jīng)元細(xì)胞核REST的缺乏與某些基因的表達(dá)量大幅度增加有關(guān)，而這些基因參與了凋亡過(guò)程和阿爾茲海默病的病理過(guò)程。然而出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)另外一些REST靶基因（參與突觸傳遞和神經(jīng)元接頭其他功能的基因）最初在AD1時(shí)呈表達(dá)上調(diào)，但隨后在AD2時(shí)表達(dá)則降低。對(duì)此現(xiàn)象的合理解釋是：在AD1時(shí)，這些基因表達(dá)量的增加是機(jī)體維持神經(jīng)元內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種代償機(jī)制。對(duì)特定的神經(jīng)細(xì)胞亞型中基因表達(dá)情況進(jìn)行進(jìn)一步分析，將有助于我們準(zhǔn)確地闡明這些基因表達(dá)模式是如何出現(xiàn)的。
Lu等人的觀察結(jié)果也產(chǎn)生了一個(gè)問(wèn)題：為什么AD1階段的基因表達(dá)譜與AD2階段的不同？以年輕人、老年人和AD1或AD2患者為研究對(duì)象，進(jìn)一步描述其大腦中受到影響的基因所在染色體（DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中的遺傳物質(zhì)被有序地組織起來(lái)）的周圍環(huán)境，以及其它轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)域的結(jié)合情況，這將會(huì)使我們更深入地了解其中的奧秘。
令人欣喜的是，這項(xiàng)研究首次詳細(xì)地研究了在年輕人、老年人和阿爾茲海默病患者中存在差異的大腦分子標(biāo)記。此外，研究者們通過(guò)表明大腦的老化可能與一種特殊的應(yīng)激應(yīng)答程序的激活有關(guān)，從而提示我們：持續(xù)性地維持這一程序的激活狀態(tài)，將有助于預(yù)防神經(jīng)退行性變。的確，此項(xiàng)研究中所有的健康百歲老人的REST表達(dá)水平均較高。
那么，治療性地**大腦神經(jīng)元細(xì)胞核中的REST活性，是否能夠預(yù)防阿爾茲海默病和其它退行性疾病呢？根據(jù)Lu等人的研究結(jié)果，人們提出的一個(gè)策略是：激活老年人大腦中的Wnt信號(hào)通路。然而，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也存在著Wnt信號(hào)通路的激活，因此，這種方法就可能需要小心謹(jǐn)慎地激活大腦中的Wnt信號(hào)通路。其他策略還包括：尋找不依賴于Wnt的REST激活物，或者能夠防止REST轉(zhuǎn)移出細(xì)胞核的小分子。更深入地了解老化大腦中調(diào)控REST激活狀態(tài)的分子機(jī)制——這是我們邁向成功的關(guān)鍵。
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