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[專家視角]結(jié)腸癌輔助治療現(xiàn)狀與爭議

2015-06-11 22:20 閱讀:1951 來源:腫瘤醫(yī)學(xué)論壇 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] MOSAIC研究對(duì)比FOL**4與LV5FU2輔助化療Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的生存獲益,5年DFS率改善5.9%(Ⅲ期改善7.5%,Ⅱ期改善3.8%);6年總OS率改善2.5%(Ⅲ期改善4.2%,Ⅱ期未獲改善,高危Ⅱ期改善1.7%)。XELOXA(16968)研究結(jié)果報(bào)告XELOX輔助化療對(duì)比5-FU/LV治療Ⅲ期結(jié)腸癌

    作者:李健  沈琳  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

    輔助化療能為結(jié)腸癌帶來多少獲益?

    ACCENT(the Adjuvant ColonCancer ENdpoinTs)數(shù)據(jù)庫2009年報(bào)告的數(shù)據(jù)匯集了1978-1999年18項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,在對(duì)5-FU單藥輔助化療對(duì)比單獨(dú)手術(shù)研究的4922例患者分析發(fā)現(xiàn),無論化療組還是手術(shù)組,患者術(shù)后死亡的高峰時(shí)間均在術(shù)后2年左右;手術(shù)組患者術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率最高,隨后迅速下降,術(shù)后第4年進(jìn)入平臺(tái)期,輔助化療組術(shù)后復(fù)發(fā)高峰期出現(xiàn)在術(shù)后第1——3年,并在第4年與手術(shù)組患者曲線相接近;Ⅲ期患者術(shù)后4年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存(DFS)率獲益明顯優(yōu)于Ⅱ期患者,但二者在術(shù)后5——6年數(shù)據(jù)相似;5-FU單藥輔助化療對(duì)比單純手術(shù)降低術(shù)后1——2年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)39%,8年總生存(OS)率改善7%(Ⅱ期患者改善5%,Ⅲ期患者改善10%);3年DFS率可作為5年OS率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    MOSAIC研究對(duì)比FOL**4與LV5FU2輔助化療Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的生存獲益,5年DFS率改善5.9%(Ⅲ期改善7.5%,Ⅱ期改善3.8%);6年總OS率改善2.5%(Ⅲ期改善4.2%,Ⅱ期未獲改善,高危Ⅱ期改善1.7%)。XELOXA(16968)研究結(jié)果報(bào)告XELOX輔助化療對(duì)比5-FU/LV治療Ⅲ期結(jié)腸癌,改善5年DFS率6.3%,5年OS率改善3.4%.

    輔助化療方案的選擇?

    鑒于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中,奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物對(duì)比單獨(dú)使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期結(jié)腸癌無復(fù)發(fā)生存率,同時(shí)對(duì)高危Ⅱ期結(jié)腸癌顯示出DFS的改善趨勢(shì),NCCN指南將含有奧沙利鉑的方案作為Ⅲ期與高危Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的Ⅰ類證據(jù)并作為首選推薦方案。分子靶向藥物與伊立替康不作為輔助化療藥物推薦。

    Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素的選擇?

    Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療獲益僅為3%——5%,在Ⅱ期患者中需要準(zhǔn)確的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因子對(duì)確定輔助化療人群是非常重要的。目前,高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因子的確定來源于三方面因素:臨床病理因素、分子病理因素與基因?qū)用娴闹笜?biāo)。

    結(jié)合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推薦意見,歸納Ⅱ期結(jié)腸癌臨床病理的高危因素包括:腫瘤分化程度低、T4、淋巴結(jié)檢出<12枚、侵犯脈管或神經(jīng)、合并腸梗阻或穿孔、切緣陽性或可疑陽性。

    分子病理因素中,微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)通路缺失(dMMR)被認(rèn)為與Ⅱ期結(jié)腸癌氟尿嘧啶輔助化療獲益具有明顯負(fù)相關(guān)性,同時(shí)MSI與MMR檢測(cè)的一致率可達(dá)90%以上,因此,基于PCR方法的MSI檢測(cè)或基于免疫組化方法的MMR檢測(cè)被NCCN指南與我國衛(wèi)計(jì)委結(jié)直腸癌診療規(guī)范明確推薦用于擬行氟尿嘧啶單藥輔助化療之前,MSI-H或dMMR患者預(yù)后較好,氟尿嘧啶單藥輔助化療無法獲益。但基于歐洲的數(shù)據(jù)分析未能得出一致性的結(jié)論,ESMO指南僅僅把MSI作為結(jié)腸癌預(yù)后因素,并為推薦為氟尿嘧啶輔助化療療效的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行檢測(cè)。2013年ASCO年會(huì)報(bào)告MSI對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療無預(yù)測(cè)意義,提示MSI或MMR的預(yù)測(cè)作用仍暫時(shí)局限于氟尿嘧啶單藥的輔助化療,而ERCC-1對(duì)奧沙利鉑療效預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)尚未得出一致性的結(jié)論。

    結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,單一的標(biāo)志物不可能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)到疾病發(fā)展和治療療效。截至目前,NCCN推薦的臨床病理高危因素、MSI、P53、TS、KRAS、17p和18q LOH、ERCC-1等均有各自的局限性,多個(gè)基因的聯(lián)合檢測(cè)可能有益于進(jìn)行更準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。目前研究較多的基因芯片系統(tǒng)包括Oncotype DX、ColoPrint、ColDx與Oncodefender系統(tǒng),其中,基因12基因的Oncotype DX基因芯片檢測(cè)的評(píng)分系統(tǒng)得到了更多的認(rèn)可,QUASAR臨床研究驗(yàn)證結(jié)果顯示,高危、中危、低危的Ⅱ期結(jié)腸癌患者的3年復(fù)發(fā)率分別為22%、18%與12%;NSABP C07研究數(shù)據(jù)顯示,在Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌中,評(píng)分每增加25分,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.96倍,同時(shí),復(fù)發(fā)評(píng)分與T分期以及腫瘤分化顯著相關(guān),此外,該評(píng)分對(duì)氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)合化療的獲益同樣顯示出預(yù)測(cè)價(jià)值。

    老年患者輔助化療是否獲益?

    與年輕患者不同,老年結(jié)腸癌患者的治療需考慮體力狀態(tài)評(píng)估、合并疾病情況、化療耐受情況、治療意愿及患者對(duì)預(yù)期壽命的期望等多方面因素。治療決策的關(guān)鍵在于充分的臨床試驗(yàn)證據(jù),但遺憾的是,參與藥物臨床試驗(yàn)的老年患者比例明顯低于年輕患者,美國西南部腫瘤協(xié)作組(SWOG)數(shù)據(jù)顯示,美國65歲以上結(jié)腸癌患者占70%,而參與SWOG臨床試驗(yàn)患者中該比例僅為40%;同時(shí)數(shù)據(jù)顯示年齡>70歲的患者僅有14%參與臨床試驗(yàn),這造成了老年結(jié)腸癌患者臨床治療數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏,也直接影響了老年患者的臨床治療決策。

    歐洲一項(xiàng)超過3000例患者的匯集分析的亞組報(bào)道顯示,70歲以上的Ⅱ/Ⅲ期老年結(jié)腸癌患者接受5-FU輔助化療,對(duì)比單獨(dú)手術(shù),降低死亡率(HR 0.76),并降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.68);5年總生存率提高7%.一組來自美國超過80000例Ⅲ期結(jié)腸癌的回顧性分析顯示,年齡>80歲的老年結(jié)腸癌患者接受輔助化療的5年生存率與年輕患者相似,同時(shí)對(duì)比未接受輔助化療的80歲以上患者,5年總生存率提高19%.因此,老年結(jié)腸癌患者接受氟尿嘧啶輔助化療獲益得到肯定結(jié)論,而主要爭議在于能否在奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲得同樣的益處。

    依據(jù)ACCENT數(shù)據(jù)庫于2013年最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,匯集MOSAIC、NSABP-C07、16968研究的分析表明,奧沙利鉑輔助化療未能改善年齡>70歲結(jié)腸癌患者的DFS、TTR、OS,深入分析發(fā)現(xiàn),隨著隨訪時(shí)間的延長,非腫瘤性因素對(duì)遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生了一定影響。盡管16968研究結(jié)果顯示,年齡>70歲結(jié)腸癌患者對(duì)比5-FU單藥,同樣可從XELOX輔助化療中獲益,但存在爭議的是對(duì)照組患者接受的是氟尿嘧啶而非卡培他濱輔助化療。

    現(xiàn)有數(shù)據(jù)未能顯示老年結(jié)腸癌患者從氟尿嘧啶與奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲益,氟尿嘧啶類單藥可能是老年結(jié)腸癌患者輔助化療更好的選擇,但把年齡作為聯(lián)合輔助化療的禁忌證仍顯過于絕對(duì)化,在臨床實(shí)踐面對(duì)患者個(gè)體時(shí),還需結(jié)合年齡背后的種種具體因素,進(jìn)行綜合考慮,做出最佳決策。


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