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    腸上皮細(xì)胞覆蓋胃腸道的整個表面，由此隔絕了機(jī)體的內(nèi)側(cè)和外側(cè)。而且，腸上皮細(xì)胞發(fā)揮著必不可少的功能，例如營養(yǎng)吸收，黏膜屏障功能，激素分泌，或基礎(chǔ)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，以維持機(jī)體的動態(tài)平衡。然而，由于各種胃腸道疾?。ɡ纾装Y性疾病[IBD]）引起的組織損傷，很大程度上會使這些功能丟失或者障礙。

    恢復(fù)腸上皮結(jié)構(gòu)和功能的重要性在IBD患者中已經(jīng)確認(rèn)，因此，“黏膜愈合”作為治療的標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)在臨床醫(yī)生和研究人員達(dá)成共識。然而，目前我們沒有合適的治療選擇來治愈難治性胃腸道潰瘍，這類潰瘍或起源于IBD患者中。在本篇綜述中，作者對腸道干細(xì)胞（ISC）生物學(xué)近期的進(jìn)展進(jìn)行概述，同時對IBD中以干細(xì)胞為基礎(chǔ)治療建立的進(jìn)行展望。醫(yī)脈通整理如下：

    胃腸道干細(xì)胞生物學(xué)演化

    腸上皮內(nèi)長活細(xì)胞存在的證據(jù)早在20世紀(jì)70年代（圖1）由Potten小組開展的一系列研究報告，其顯示標(biāo)記滯留細(xì)胞（LRCs）存在于腸隱窩+4位置。這樣一種LRC是在隱窩底部略上方區(qū)域由一種特定的腸上皮細(xì)胞（IEC）持續(xù)DNA標(biāo)記確定。這些LRCs被長期認(rèn)為是ISCs最佳候選，盡管功能性研究認(rèn)為證明的自我更新或多譜系效能尚不可用。此外，可以識別那些LRCs的分子標(biāo)記仍然是未知的。新的研究證明DNA標(biāo)記保留可以用作一種替代，但不能作為干細(xì)胞效能的明確標(biāo)記。

 

    圖1 ISC生物學(xué)演化的里程碑（ECM表示細(xì)胞外基質(zhì)）第一個ISCs候選分子標(biāo)記是由Potten等和Kayahara等報道，顯示Msi-1是在小腸隱窩和結(jié)腸隱窩預(yù)測的干細(xì)胞區(qū)域最具體地表達(dá)。Msi-1是一種RNA-結(jié)合蛋白，也能在神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)。令人驚訝地是，Msi-1免疫組化分析顯示在小鼠腸隱窩下部（包括+4區(qū)域和隱窩基底柱狀細(xì)胞）有表達(dá)特異性。然而，那些Msi-1陽性細(xì)胞是否能表現(xiàn)ISC功能的等效水平仍然不確定。

    后來出現(xiàn)的一系列研究提供了一個很好的進(jìn)步；這些研究使用體內(nèi)“譜系追蹤”,體外ISC培養(yǎng)進(jìn)行。Barker等識別LGR5作為ISC特異性標(biāo)記，同時通過基因追蹤起源于那些細(xì)胞的細(xì)胞（譜系追蹤）進(jìn)一步證明LGR5+ve細(xì)胞具有一定的ISC功能。與LRCs比較，LGR+ve細(xì)胞主要存在于腸隱窩底部，在那個地方它們保持與鄰近的潘氏細(xì)胞緊密聯(lián)系。

    此外，ISC體外培養(yǎng)系統(tǒng)已經(jīng)建立，帶來了對支持ISCs的干細(xì)胞生存微環(huán)境的深入理解。ISC的長期培養(yǎng)是由Ootani等第一次報道，其中他們應(yīng)用一種ISC和間質(zhì)細(xì)胞的2D格式共培養(yǎng)系統(tǒng)。與此相反，Sato等建立了一個LGR5+ve ISCs 3D培養(yǎng)系統(tǒng)，可以在沒有間質(zhì)細(xì)胞支持下全面維持。他們的系統(tǒng)需要細(xì)胞外基質(zhì)嵌入孤立的隱窩中，在這個3D結(jié)構(gòu)中維持ISCs稱為“類器官”或“enteroids”.應(yīng)用這樣一種類器官培養(yǎng)技術(shù)，他們證明LGR+ve細(xì)胞在體外可以保留它們的干細(xì)胞特性，由鄰近潘氏細(xì)胞提供的干細(xì)胞生態(tài)微環(huán)境支持。

    以ISC為基礎(chǔ)治療IBD的建立

    在ISCs識別和培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步下，Ryuichi Okamoto所在的實(shí)驗(yàn)室建立了離體培養(yǎng)ISCs,可以被用作胃腸道疾病再生醫(yī)學(xué)中的細(xì)胞來源。Yui等利用完全確定的培養(yǎng)基和細(xì)胞外基礎(chǔ)研發(fā)了一種獨(dú)特的結(jié)腸ISCs培養(yǎng)方法。他們的培養(yǎng)系統(tǒng)以LGR5+ve ISC-富集方式維護(hù)類器官。他們對這些結(jié)腸類器官是否可移植到DSS-結(jié)腸炎模型受損的黏膜進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)它們有助于修復(fù)接受者腸上皮功能。最重要的是，類器官移植顯著改善了DSS-結(jié)腸炎的臨床指標(biāo)，從而為應(yīng)用干細(xì)胞移植治療諸如IBD的疾病提供臨床意義。進(jìn)一步研究的表明，小腸類器官，以及胎兒腸細(xì)胞器也可以移植入體內(nèi)的受損腸黏膜。

    近年來，IBD治療方式由于生物療法（如抗-TNF治療）的出現(xiàn)帶來極大地改善。然而，難治性潰瘍或難以治愈的上皮病變?nèi)栽诖嬖谟谝欢ǖ幕颊呷巳褐校谶@些患者中難以達(dá)到“黏膜愈合”.黏膜愈合表示IBD患者腸上皮結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，同時預(yù)測長期緩解或手術(shù)低風(fēng)險。因此，如果ISC-移植到IBD患者可能有修復(fù)難治性潰瘍的潛力，從而改善哪些IBD患者的預(yù)后。

 

    圖2 IBD患者的ISC治療

    基于上述背景，Okamoto等目前正在研發(fā)IBD患者的自體ISC-移植治療（圖2）。這個策略分為2個階段：第一，從IBD患者內(nèi)鏡活檢樣本獲取ISCs離體擴(kuò)大，第二，那些離體培養(yǎng)的ISCs移植通過靶向的內(nèi)鏡交付。然而，這樣一種療法有幾點(diǎn)必須經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。首先，IBD患者-來源的ISCs有效的離體擴(kuò)增是否可行仍不確定，因而需要驗(yàn)證。第二，從臨床安全性考慮，培養(yǎng)的類器官是否可擴(kuò)大和維持，可移植的供體細(xì)胞需要進(jìn)一步確認(rèn)。舉例來說，這些類器官的致瘤性或潛在病原體可能會擴(kuò)大，所以應(yīng)該仔細(xì)排除。此外，一種傳送活的類器官到靶向病灶的高效內(nèi)鏡方法需要建立。最后，ISC-移植獲益應(yīng)該在IBD患者中通過開展一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)。還有就是，ISC-移植的應(yīng)用與現(xiàn)有治療聯(lián)合的優(yōu)化應(yīng)該經(jīng)仔細(xì)驗(yàn)證。

    未來發(fā)展方向

    除了ISCs,其它類型的細(xì)胞移植（例如，間質(zhì)干細(xì)胞）也已經(jīng)考慮作為IBD治療的候選。因此，一個IBD患者通過一種細(xì)胞-移植治療如何獲得最佳獲益可能是未來的一個方向。

    此外，組織-工程技術(shù)的發(fā)展正在朝器官水平3D-結(jié)構(gòu)重建發(fā)展，包括多種細(xì)胞類型。腸道也是由多個類型細(xì)胞組成的器官，例如上皮細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞，免疫細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，肌肉細(xì)胞或外周神經(jīng)元。然而，近期報道表明體外不同類型細(xì)胞的混合培養(yǎng)可能最終重建復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)，模仿體內(nèi)器官。如果這些技術(shù)也能適用于腸道離體器官形成（圖1），再生醫(yī)學(xué)可能會進(jìn)一步恢復(fù)克羅恩病患者狹窄腸區(qū)域或恢復(fù)短腸綜合征患者的腸功能。

    編譯自：Perspectives for Regenerative Medicine in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases,Digestion,2015,92:73–77