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展望 | 再生醫(yī)學(xué)治療炎癥性腸病

2015-08-11 18:39 閱讀:2449 來源:醫(yī)脈通 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] 腸上皮細胞覆蓋胃腸道的整個表面,由此隔絕了機體的內(nèi)側(cè)和外側(cè)。而且,腸上皮細胞發(fā)揮著必不可少的功能,例如營養(yǎng)吸收,黏膜屏障功能,激素分泌,或基礎(chǔ)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié),以維持機體的動態(tài)平衡。

    腸上皮細胞覆蓋胃腸道的整個表面,由此隔絕了機體的內(nèi)側(cè)和外側(cè)。而且,腸上皮細胞發(fā)揮著必不可少的功能,例如營養(yǎng)吸收,黏膜屏障功能,激素分泌,或基礎(chǔ)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié),以維持機體的動態(tài)平衡。然而,由于各種胃腸道疾?。ɡ?,炎癥性疾病[IBD])引起的組織損傷,很大程度上會使這些功能丟失或者障礙。

    恢復(fù)腸上皮結(jié)構(gòu)和功能的重要性在IBD患者中已經(jīng)確認,因此,“黏膜愈合”作為治療的標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)在臨床醫(yī)生和研究人員達成共識。然而,目前我們沒有合適的治療選擇來治愈難治性胃腸道潰瘍,這類潰瘍或起源于IBD患者中。在本篇綜述中,作者對腸道干細胞(ISC)生物學(xué)近期的進展進行概述,同時對IBD中以干細胞為基礎(chǔ)治療建立的進行展望。醫(yī)脈通整理如下:

    胃腸道干細胞生物學(xué)演化

    腸上皮內(nèi)長活細胞存在的證據(jù)早在20世紀70年代(圖1)由Potten小組開展的一系列研究報告,其顯示標(biāo)記滯留細胞(LRCs)存在于腸隱窩+4位置。這樣一種LRC是在隱窩底部略上方區(qū)域由一種特定的腸上皮細胞(IEC)持續(xù)DNA標(biāo)記確定。這些LRCs被長期認為是ISCs最佳候選,盡管功能性研究認為證明的自我更新或多譜系效能尚不可用。此外,可以識別那些LRCs的分子標(biāo)記仍然是未知的。新的研究證明DNA標(biāo)記保留可以用作一種替代,但不能作為干細胞效能的明確標(biāo)記。

 



    圖1 ISC生物學(xué)演化的里程碑(ECM表示細胞外基質(zhì))第一個ISCs候選分子標(biāo)記是由Potten等和Kayahara等報道,顯示Msi-1是在小腸隱窩和結(jié)腸隱窩預(yù)測的干細胞區(qū)域最具體地表達。Msi-1是一種RNA-結(jié)合蛋白,也能在神經(jīng)干細胞內(nèi)特異性表達。令人驚訝地是,Msi-1免疫組化分析顯示在小鼠腸隱窩下部(包括+4區(qū)域和隱窩基底柱狀細胞)有表達特異性。然而,那些Msi-1陽性細胞是否能表現(xiàn)ISC功能的等效水平仍然不確定。

    后來出現(xiàn)的一系列研究提供了一個很好的進步;這些研究使用體內(nèi)“譜系追蹤”,體外ISC培養(yǎng)進行。Barker等識別LGR5作為ISC特異性標(biāo)記,同時通過基因追蹤起源于那些細胞的細胞(譜系追蹤)進一步證明LGR5+ve細胞具有一定的ISC功能。與LRCs比較,LGR+ve細胞主要存在于腸隱窩底部,在那個地方它們保持與鄰近的潘氏細胞緊密聯(lián)系。

    此外,ISC體外培養(yǎng)系統(tǒng)已經(jīng)建立,帶來了對支持ISCs的干細胞生存微環(huán)境的深入理解。ISC的長期培養(yǎng)是由Ootani等第一次報道,其中他們應(yīng)用一種ISC和間質(zhì)細胞的2D格式共培養(yǎng)系統(tǒng)。與此相反,Sato等建立了一個LGR5+ve ISCs 3D培養(yǎng)系統(tǒng),可以在沒有間質(zhì)細胞支持下全面維持。他們的系統(tǒng)需要細胞外基質(zhì)嵌入孤立的隱窩中,在這個3D結(jié)構(gòu)中維持ISCs稱為“類器官”或“enteroids”.應(yīng)用這樣一種類器官培養(yǎng)技術(shù),他們證明LGR+ve細胞在體外可以保留它們的干細胞特性,由鄰近潘氏細胞提供的干細胞生態(tài)微環(huán)境支持。

    以ISC為基礎(chǔ)治療IBD的建立

    在ISCs識別和培養(yǎng)技術(shù)的進步下,Ryuichi Okamoto所在的實驗室建立了離體培養(yǎng)ISCs,可以被用作胃腸道疾病再生醫(yī)學(xué)中的細胞來源。Yui等利用完全確定的培養(yǎng)基和細胞外基礎(chǔ)研發(fā)了一種獨特的結(jié)腸ISCs培養(yǎng)方法。他們的培養(yǎng)系統(tǒng)以LGR5+ve ISC-富集方式維護類器官。他們對這些結(jié)腸類器官是否可移植到DSS-結(jié)腸炎模型受損的黏膜進行檢查,發(fā)現(xiàn)它們有助于修復(fù)接受者腸上皮功能。最重要的是,類器官移植顯著改善了DSS-結(jié)腸炎的臨床指標(biāo),從而為應(yīng)用干細胞移植治療諸如IBD的疾病提供臨床意義。進一步研究的表明,小腸類器官,以及胎兒腸細胞器也可以移植入體內(nèi)的受損腸黏膜。

    近年來,IBD治療方式由于生物療法(如抗-TNF治療)的出現(xiàn)帶來極大地改善。然而,難治性潰瘍或難以治愈的上皮病變?nèi)栽诖嬖谟谝欢ǖ幕颊呷巳褐?,在這些患者中難以達到“黏膜愈合”.黏膜愈合表示IBD患者腸上皮結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù),同時預(yù)測長期緩解或手術(shù)低風(fēng)險。因此,如果ISC-移植到IBD患者可能有修復(fù)難治性潰瘍的潛力,從而改善哪些IBD患者的預(yù)后。

 



    圖2 IBD患者的ISC治療

    基于上述背景,Okamoto等目前正在研發(fā)IBD患者的自體ISC-移植治療(圖2)。這個策略分為2個階段:第一,從IBD患者內(nèi)鏡活檢樣本獲取ISCs離體擴大,第二,那些離體培養(yǎng)的ISCs移植通過靶向的內(nèi)鏡交付。然而,這樣一種療法有幾點必須經(jīng)驗證或確認。首先,IBD患者-來源的ISCs有效的離體擴增是否可行仍不確定,因而需要驗證。第二,從臨床安全性考慮,培養(yǎng)的類器官是否可擴大和維持,可移植的供體細胞需要進一步確認。舉例來說,這些類器官的致瘤性或潛在病原體可能會擴大,所以應(yīng)該仔細排除。此外,一種傳送活的類器官到靶向病灶的高效內(nèi)鏡方法需要建立。最后,ISC-移植獲益應(yīng)該在IBD患者中通過開展一項前瞻性研究證實。還有就是,ISC-移植的應(yīng)用與現(xiàn)有治療聯(lián)合的優(yōu)化應(yīng)該經(jīng)仔細驗證。

    未來發(fā)展方向

    除了ISCs,其它類型的細胞移植(例如,間質(zhì)干細胞)也已經(jīng)考慮作為IBD治療的候選。因此,一個IBD患者通過一種細胞-移植治療如何獲得最佳獲益可能是未來的一個方向。

    此外,組織-工程技術(shù)的發(fā)展正在朝器官水平3D-結(jié)構(gòu)重建發(fā)展,包括多種細胞類型。腸道也是由多個類型細胞組成的器官,例如上皮細胞,間質(zhì)細胞,免疫細胞,內(nèi)皮細胞,肌肉細胞或外周神經(jīng)元。然而,近期報道表明體外不同類型細胞的混合培養(yǎng)可能最終重建復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu),模仿體內(nèi)器官。如果這些技術(shù)也能適用于腸道離體器官形成(圖1),再生醫(yī)學(xué)可能會進一步恢復(fù)克羅恩病患者狹窄腸區(qū)域或恢復(fù)短腸綜合征患者的腸功能。

    編譯自:Perspectives for Regenerative Medicine in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases,Digestion,2015,92:73–77


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