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Chediak-Higashi綜合征一例

2012-06-11 14:57 閱讀:7581 來源:愛愛醫(yī) 責任編輯:潘樂樂
[導讀] 一般情況: 患兒,女性,5歲。 主訴: 發(fā)熱,雙耳下腫脹5天,抽搐1次。 病史: 既往常有發(fā)熱、咳嗽、淋巴結腫大,每次經(jīng)抗生素治療后病情好轉。出生4個月后逐漸頭發(fā)變黃,尿色正常無異味,智力佳;2歲開始兩眼怕光,曬太陽后皮膚有色素斑;患兒為第1胎,其母

    一般情況:患兒,女性,5歲。

    主訴:發(fā)熱,雙耳下腫脹5天,抽搐1次。

    病史:既往常有發(fā)熱、咳嗽、淋巴結腫大,每次經(jīng)抗生素治療后病情好轉。出生4個月后逐漸頭發(fā)變黃,尿色正常無異味,智力佳;2歲開始兩眼怕光,曬太陽后皮膚有色素斑;患兒為第1胎,其母孕期有感冒病史,父母非近親結婚,家族中無類似病史。

    查體:T 37.8℃,R 36次/min,P 120次/min,BP 13/8 kPa(1 kPa=7.5 mm Hg),W 15 kg。急性病容,神志恍惚,少言,面色蒼白,皮膚色澤較重、偏黑,可見局部白化,未外露皮膚白皙。雙耳下及頸前腫脹、壓痛,可捫及2個3 cm×3 cm大小淋巴結,質(zhì)硬,壓痛,邊界清。腹股溝可捫及3個0.5 cm×0.5 cm大小淋巴結,壓痛。頭發(fā)青灰,雙眼瞼蒼白,雙眼遇光時可見眼球震顫,眼底視網(wǎng)膜色淡呈青灰,雙眼底視乳頭邊界清晰。咽部充血,扁桃體II度腫大,有白色分泌物附著;心肺無異常。腹部皮膚可見多個色素脫失斑,肝肋下5.0 cm,劍突下6.0 cm,質(zhì)中,無叩痛;脾1線9.0 cm,2線11.0 cm,3線2.0 cm;四肢及神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。

    實驗室檢查:血WBC 3.3×109/L,N 0.091,L 0.738,變異淋巴細胞0.020,M 0.151,RBC 2.6×1012/L,Hb 72 g/L,PLT 32×109/L;中性粒細胞過氧化物酶陽性,呈團塊狀。ALT 38 U/L,AST 88 U/L,ALP 81 U/L,Alb 28.9 g/L,GlO 23.2 g/L,LDH 472 U/L,HBDH 475.2 U/L,CK 56 U/L,CK?MB 35 U/L,γ-GTP 16 U/L;CRP 24.5 mg/L,IgG 5.87 g/L,IgA 1.12 g/L,IgM 2.02 g/L,C3 0.465 g/L,C4 0.662 g/L,ANA 1∶80(-),抗ds-DNA(-),病毒全項陰性,未查見狼瘡細胞。腹部B超示肝脾大。

    骨髓:增生明顯活躍,粒/紅=2.09/1,粒細胞系統(tǒng)增生明顯,以中晚幼階段增生為主,部分中性粒細胞胞漿內(nèi)多粉紅色、橘紅色粗大顆粒,偶見顆粒周圍有透亮區(qū);紅細胞系統(tǒng)增生活躍,以晚幼紅細胞比例增多為主,成熟紅細胞大小不等,胞體偏小,染色形態(tài)各異;部分淋巴細胞、單核細胞胞漿內(nèi)有無顆粒區(qū)及空泡,并可見較多大小不等、從淡紫到深紫紅色塊狀包涵體,各階段細胞均有吞噬血細胞現(xiàn)象;全片見巨核細胞4個,血小板呈小堆積或散在。骨髓染色:細胞外鐵(+),細胞內(nèi)鐵粒細胞數(shù)10%。腦電圖、胸部X片及頭顱CT正常。

    診斷:Chediak-Higashi綜合征。

    予西力欣(頭孢呋辛)、α-精制干擾素抗感染,胸腺肽調(diào)節(jié)免疫等治療10天,發(fā)熱減退,家屬放棄進一步治療,自動出院。隨訪出院后2月死于家中。

    病例討論:

    Chediak-Higashi綜合征(Chediak-Higashi Syndrome,CHS)又稱先天性白細胞顆粒異常綜合征,Chediak-Higashi綜合征(CHS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病,部分患兒父母為近親結婚,Chediak-Higashi綜合征(CHS)有家族性發(fā)病趨勢。Chediak-Higashi綜合征(CHS)臨床表現(xiàn)錯綜復雜,病例罕見,Chediak-Higashi綜合征(CHS)極易漏診誤診。

    1.Chediak-Higashi綜合征(CHS)的發(fā)病機制
    Chediak-Higashi綜合征(CHS)的致病基因——溶酶體轉運調(diào)節(jié)(lysosomal trafficking regulator gene,LYST)基因位于1q42,含有55個外顯子,cDNA全長13.5kb,編碼3801個氨基酸的胞漿蛋白質(zhì)。由于LYST無義突變或移碼突變導致翻譯提前終止,產(chǎn)生截短的蛋白質(zhì)產(chǎn)物,造成細胞膜的功能異常,蛋白進出囊泡或顆粒的轉運、傳遞過程缺陷(受累的顆粒包括溶酶體、黑素小體、血小板的致密顆粒以及細胞溶解顆粒),中性粒細胞和單核細胞的化學趨化作用減弱,溶酶體顆粒釋放缺陷,自然殺傷細胞和細胞毒性T細胞的活性缺乏,易發(fā)生感染或腫瘤。Chediak-Higashi綜合征(CHS)患者有異常巨大的黑素小體,含有不同量的黑素,聚集在核周區(qū)域。黑素小體分泌的溶酶體,黑素小體從黑素細胞的核周向頂部運動,然后轉移到角質(zhì)細胞。在Chediak-Higashi綜合征(CHS)患者的黑素細胞內(nèi),黑素小體的形成有缺陷或黑素小體從黑素細胞到角質(zhì)細胞轉移的過程有缺陷,故皮膚及毛發(fā)部分白化。由于血小板中顆粒形成異常,缺乏可辨認的致密顆粒或δ顆粒(δ顆粒的減少與出血時間延長有關),導致血小板功能缺陷。

    2.Chediak-Higashi綜合征(CHS)的臨床特征
    Chediak-Higashi綜合征(CHS)有如下特點:
    (1)年齡。多發(fā)生于8月~5歲嬰幼兒及兒童,少數(shù)存活到5~10歲,極少數(shù)存活至青年期。
    (2)性別。Chediak-Higashi綜合征(CHS)被認為是常染色體隱性遺傳疾病,男女均可發(fā)病,男女之比為0.87∶1,部分有家族史。
    (3)易反復感染?;颊叱R园l(fā)熱就診,有的患兒出生后就發(fā)生反復呼吸道、皮膚、黏膜細菌感染,以呼吸道感染及皮膚癤腫常見。
    (4)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)腫大。約85%有淋巴結、肝、脾等腫大。
    (5)皮膚局部白化及頭發(fā)灰黑。Chediak-Higashi綜合征(CHS)患兒表現(xiàn)皮膚、頭發(fā)及眼色素沉著不足,頭面部發(fā)際及鼻旁、口周皮膚多見白色,光照多的部位呈斑條狀灰黑色,略粗糙,毛發(fā)在陽光下呈銀灰色光澤,呈不完全白化病表現(xiàn)。此為本病的特征之一。
    (6)畏光羞明。眼色素層的色素減弱或缺如,虹膜色淡,眼底蒼白,故有畏光羞明或眼球震顫。
    (7)神經(jīng)系統(tǒng)。Chediak-Higashi綜合征(CHS)患兒可出現(xiàn)許多神經(jīng)系癥狀,包括腱反射消失、麻痹、感覺喪失,癲癇發(fā)作、行為異常、精神發(fā)育遲緩、震顫,個別人智力減退。腦電圖可呈癲癇樣改變,肌電圖或神經(jīng)傳導檢查可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導延遲,顱腦MRI及CT掃描可發(fā)現(xiàn)腦萎縮。多見于病程長者。
    (8)免疫。Chediak-Higashi綜合征(CHS)患者有顯著的免疫學特點,其一是中性粒細胞、巨噬細胞及NK細胞功能缺陷,不能釋放溶酶體酶到吞噬的空泡中去,同時脫顆粒遲緩;其二是細胞毒性T細胞不能由T細胞表面受體介導殺傷靶細胞,易致頑固性細菌感染(通常是葡萄球菌或鏈球菌)或腫瘤。
    (9)血液學及細胞形態(tài)學特點。本病的特征性改變是在有核細胞胞漿中可找到異常的巨大的形態(tài)多樣的嗜天青顆粒,即胞漿內(nèi)紫紅色、圓形或橢圓形、直徑約1~6 μm,外周有一透明環(huán)的巨大顆粒,瑞氏染色呈灰綠色,過氧化物酶(POX)染色呈陽性反應。電鏡及組織化學表明此顆粒是一種巨大的溶酶體,含有多種水解酶。這些顆粒為診斷本綜合征的重要依據(jù)。此外,疾病進展期可出現(xiàn)貧血,中性粒細胞及血小板減少,血小板聚集功能異常,紅細胞和粒細胞生存期縮短現(xiàn)象。

    3.Chediak-Higashi綜合征(CHS)的診斷和鑒別診斷
    臨床如遇兒童有膚色淺,易感染,眼畏光,神經(jīng)系統(tǒng)異常,黃疸或出血,則應考慮有Chediak-Higashi綜合征(CHS)的可能性,必要時進行Chediak-Higashi綜合征(CHS)檢測:
    (1)病理組織學。顯微鏡下,血及骨髓涂片中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞胞漿中易見Dohle小體樣巨大的過氧化酶陽性的嗜苯胺藍顆粒即粗大顆粒,可以做出診斷。
    (2)基因分析??蓪颊叩幕蜻M行突變分析,但有時臨床Chediak-Higashi綜合征(CHS)患者可沒有Chediak-Higashi綜合征(CHS)相關基因突變。
    (3)產(chǎn)前診斷。有3種方式:
    ①胎血可發(fā)現(xiàn)粒細胞胞漿中有增大的溶酶體及顆粒;
    ②胎兒毛干在光學及電子顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)巨大黑素體;
    ③羊水細胞及絨毛膜絨毛細胞培養(yǎng),可發(fā)現(xiàn)這些細胞中有增大的溶酶體。Chediak-Higashi綜合征(CHS)的臨床表現(xiàn)較特殊,如骨髓學檢查見粗大顆粒即可確診。
    鑒別診斷應注意以下情況:
    (1)長期發(fā)熱伴肝、脾、淋巴結腫大。此類患兒多以發(fā)熱待查入院,所患疾病包括傳染性單核細胞增生癥、結核、Still病、淋巴瘤及其他血液病等,鑒別時應注意其頭發(fā)、眼睛的改變及中性粒細胞、淋巴細胞內(nèi)異常顆粒的觀察,以防漏診誤診本病。有報道部分急性白血病患者細胞胞漿內(nèi)存在異常顆粒,形態(tài)及細胞化學特征酷似Chediak-Higashi綜合征(CHS)白細胞異常顆粒,但白血病無家族史,無色素異常,骨髓以原始和早期幼稚細胞增生為主,臨床上兩者可以鑒別。
    (2)與白化病鑒別。據(jù)報道鏡檢頭發(fā)是鑒別兩者的有效方法,Chediak-Higashi綜合征(CHS)毛發(fā)黑色素呈串珠狀和塊狀異常凝集,而白化病毛發(fā)缺乏黑色素,為一片無色折光。
    (3)中性粒細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)異常顆粒應注意與微生物感染造成的Dohle小體及原發(fā)性家族性海藍組織細胞增生癥鑒別。前者因感染中毒引起,Dohle小體可暫時存在于部分中性粒細胞中,但一般數(shù)量較少,同時伴有中毒顆粒及空泡變性等特征,并隨病情好轉而消失;后者為常染色體隱性遺傳性脂質(zhì)代謝病,由于酶活性降低,受累組織中神經(jīng)髓鞘髓磷脂和糖脂積聚,經(jīng)組織化學染色呈海藍色顆粒,患者多數(shù)預后良好,無合并癥者一般無需治療,多可長期生存及工作。

    4.Chediak-Higashi綜合征(CHS)的治療和預后
    Chediak-Higashi綜合征(CHS)目前尚無特殊治療,合并感染時宜選用敏感抗生素及干擾素,必要時輸中性粒細胞或新鮮血,應用增加細胞內(nèi)cGMP的藥物(大劑量維生素C,膽堿能藥物等)。在疾病的晚期可試用長春新堿、環(huán)磷酰胺及強的松治療,有些病例可切脾。應用組織抗原相合的供者骨髓移植,可重建患者正常的造血與免疫功能。Chediak-Higashi綜合征(CHS)分穩(wěn)定期和加速期,穩(wěn)定期可見皮膚部分白化,眼畏光,反復感染及粒細胞胞漿中存在異常粗大顆粒;加速期是本病的終末期,此期約80%的患兒死亡,患兒全血細胞減少(尤以粒細胞及血小板為主),并伴有單核細胞浸潤,肝脾和淋巴結腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Chediak-Higashi綜合征(CHS)的預后取決于加速期的發(fā)生及發(fā)生的年齡,多數(shù)患兒由于反復出現(xiàn)細菌、病毒感染或淋巴腫瘤樣疾病在嬰兒期或兒童早期死亡,有些患兒臨床表現(xiàn)較輕,可存活到成年。
    文獻報告抗生素并不能有效控制感染,VP(長春新堿、強的松)化療、干擾素及骨髓移植療效不確定,但我們認為:早期診斷,提高患兒免疫力,加強支持療法,防止感染對于提高患兒的生存質(zhì)量和生存時間仍然是必要的。本Chediak-Higashi綜合征(CHS)病例以發(fā)熱伴抽搐發(fā)作來院就診,病史中有眼畏光,皮膚及毛發(fā)部分白化,查體眼底色素變淡,肝脾淋巴結腫大,結合全血降低,骨髓象檢查發(fā)現(xiàn)粒細胞及巨噬細胞內(nèi)特征性粗大顆粒,符合上述Chediak-Higashi綜合征(CHS)表現(xiàn)得到確診。臨床對于反復感染,類白化病,肝脾腫大,血液系統(tǒng)改變,以及有家族史的患者應注意排除Chediak-Higashi綜合征,必要時進行有關粒細胞過篩試驗,以減少對Chediak-Higashi綜合征的漏診或誤診。


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