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    癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約30％的患者藥物治療效果不佳被稱為藥物難治性癲癇。近年來，隨著新型抗癲癇藥物的應(yīng)用以及神經(jīng)電生理與影像學(xué)技術(shù)的改進(jìn)。治療難治性癲癇不再成為難題。

    一、難治性癲癇的定義

    我國學(xué)者認(rèn)同的難治性癲癇定義為：經(jīng)過至少兩種一線抗癲癇藥物正規(guī)治療后無效（血藥濃度在有效范圍），并且至少觀察2年，仍然不能控制且每月至少發(fā)作4次以上，嚴(yán)重影響患者日常生活，并且無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變。國際抗癲癰聯(lián)盟曾認(rèn)為：正確使用兩種可耐受的抗癲癇藥物經(jīng)足夠的療程及劑量的單藥或聯(lián)合治療仍未能達(dá)到無發(fā)作的癲癇（無癲癇發(fā)作期少于3倍治療前最長發(fā)作間隔期或12個月）即為難治性癲癇。2010年國際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表的共識中指出：癲癇患者若接受兩種可耐受的、選擇合理且應(yīng)用過去的抗癲癇治療方案后仍無效，無論是單藥或聯(lián)合治療均視為難治性癲癇，無論難治性癲癇的定義是否統(tǒng)一，臨床診斷時首先要排除假性發(fā)作。

    二、難治性癲癇的病因及發(fā)病機制

    經(jīng)臨床研究顯示腦血管疾病、腦炎和皮質(zhì)發(fā)育障礙是難治性癲癇的重要病因，此外，如West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、結(jié)節(jié)性硬化等疾病只要明確診斷即屬于難治性。神經(jīng)元異常同步放電是癲癇產(chǎn)生的根本原因，目前為止難治性癲癇的發(fā)病機制仍未完全明確，可能存在以下機制：（1）耐藥基因的表達(dá)；（2）神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)理論學(xué)說；（3）突觸傳遞功能異常；（4）離子通道異常。

    三、難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)

    關(guān)于難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，我國學(xué)者多采用吳遜和沈鼎烈提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上；應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療，且藥物的血藥濃度達(dá)到有效范圍，無嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，至少觀察2年仍然不能控制發(fā)作，影響日常生活；無進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。定義和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之間既有共性也有其個性，既不能相互排斥，也不能相互混淆。

    四、難治性癲癇的治療

    患者一旦診斷為難治性癲癇。首先選擇合理規(guī)范的聯(lián)合藥物治療，兒童可選擇生酮飲食療法，當(dāng)藥物不能有效地控制發(fā)作時可選擇物理療法、外科治療，顱內(nèi)發(fā)育障礙、腫瘤、灰質(zhì)異位癥等疾病首選外科治療。另外還有中藥療法、立體定位放射治療等。

    1.嚴(yán)格遵守癲癇的治療原則：（1）重視患者的生活質(zhì)量：2006年成人癲癇治療指南中提出抗癲癇藥不要一味強調(diào)完全控制癇性發(fā)作，更要注重改善患者生活質(zhì)量，指南中認(rèn)為有療效但同時有明顯不良反應(yīng)的藥物，可視為其療效并不優(yōu)于雖無療效但也無明顯不良反應(yīng)的藥物，使藥物治療的安全性受到更多的重視。（2）個性化原則：如今個性化治療已由傳統(tǒng)的劑量個體化向病因和發(fā)作類型個體化方向轉(zhuǎn)變，根據(jù)影像學(xué)與腦電圖特征針對個體選擇不同的治療方案。2011年經(jīng)調(diào)查問卷得出的專家共識認(rèn)為：丙戊酸是3種發(fā)作類型（全身強直。陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作）的一線藥物且是惟一的首選藥物；左乙拉西坦為健康育齡婦女中全面性癲癇患者治療的首選藥物等。（3）聯(lián)合藥物治療：當(dāng)單一用藥療效不顯著時可選擇聯(lián)合用藥。意大利藥品局的研究證實單一用藥與多種藥物聯(lián)合用藥治療的患者相比，其不良反應(yīng)并無明顯差別。且療效與抗癲癇藥物的負(fù)荷劑量無相關(guān)性，而與抗癲癇藥物的個體敏感性、使用藥物的種類、醫(yī)生的醫(yī)技有關(guān)，并受性別、情緒等潛在因素的影響拍J。

    2.新型抗癲癇藥物的應(yīng)用及藥物聯(lián)合治療：近年來我引進(jìn)了多種新型抗癲癇藥物，如左乙拉西坦、普瑞巴林、brivaracetam等。Canevini等¨1研究報道單一用藥時卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嚷是應(yīng)用最頻繁的抗癲癇藥物，當(dāng)單一藥物治療無效時常選擇左乙拉西坦與卡馬西平聯(lián)合，或左乙拉西坦與奧卡西平聯(lián)合。最新抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識發(fā)現(xiàn)，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選藥物，癥狀性部分性癲癇的藥物治療中，丙戊酸與拉莫三嗪、卡馬西平（奧卡西平）與托吡酯或左乙拉西坦或丙戊酸等是常用配伍。

    3.物理療法：常用的療法。（1）迷走神經(jīng)刺激療法：有人認(rèn)為此療法可以降低癲癇發(fā)作時大腦異常放電的頻率，也有人認(rèn)為刺激迷走神經(jīng)后引發(fā)的動作電位可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。Whaler等證實此療法具有很好的療效，且略遜于外科手術(shù)，但不良反應(yīng)如硬件故障、深部感染、心律失常等，值得進(jìn)一步探索。（2）腦深部電刺激：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)低頻、低輸出強度的腦深部電刺激可安全有效地控制癲癇發(fā)作，然而刺激某個部位的不同區(qū)域會產(chǎn)生不同的效果，刺激參數(shù)改變也會影響療效。（3）經(jīng)顱磁刺激：低頻的經(jīng)顱磁刺激能降低皮質(zhì)興奮性，抑制皮質(zhì)神經(jīng)元的異常放電，進(jìn)而用于治療難治性癲癇，但是其治療機制、刺激頻率及安全性等因素仍需深入研究。

    4.生酮飲食治療：于1921年由Wilder提出，是指用高脂肪、蛋白質(zhì)和低碳水化合物的飲食配方，通過產(chǎn)生酮體、模擬饑餓過程讓機體達(dá)到和維持酮癥狀態(tài)來治療癲癇。經(jīng)研究顯示生酮療法的中間產(chǎn)物，如乙酰乙酸、丙酮等可以控制癲癇發(fā)作，并具有神經(jīng)保護(hù)作用。Masino等研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食可抑制腺苷Al受體而降低癇性發(fā)作的頻率。此治療已在國外使用多年，國內(nèi)近年才開始引用，但仍未廣泛開展，可能因為患者的依從性差、飲食習(xí)慣的改變等所致。

    5.外科治療：當(dāng)藥物、物理療法等治療方法仍然不能控制癲癇發(fā)作，并且嚴(yán)重危害患者生活質(zhì)量時，外科干預(yù)則成為治療難治性癲癇的主要手段。但是手術(shù)適應(yīng)癥、致病灶的精確定位和保護(hù)腦功能區(qū)非常重要。外科治療常常通過常規(guī)頭皮腦電圖、長程視頻腦電圖監(jiān)測、頭部MRI等檢查技術(shù)，必要時行侵人性顱內(nèi)電極監(jiān)測，準(zhǔn)確地分析致病灶的部位和范圍。常見術(shù)式有前顳葉切除術(shù)、選擇性杏仁核和海馬切除術(shù)、胼胝體切開術(shù)、大腦半球切除術(shù)等術(shù)式。

    6.中藥治療：當(dāng)西藥治療難治性癲癇療效不佳時可嘗試中藥治療，但療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    7.放射療法：近年來立體定位放射技術(shù)的研究推動了癲癇放射治療的發(fā)展，但選擇劑量、癲癇灶的準(zhǔn)確定位、目靶區(qū)的體積以及如何評估其近期和遠(yuǎn)期效果等仍需大宗試驗證實。

    8.輔助性治療：如褪黑激素治療一。通過改善癲癇患者的睡眠紊亂可顯著降低癲癇患者的癥狀；認(rèn)知行為療法盡管不能降低癲癇發(fā)作頻率，但能提高患者社會生存力、改善心理障礙。

    綜上。難治性癲癇的治療雖取得很大進(jìn)步，但其規(guī)范、有效的治療仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    作者：姚蘭