大規(guī)模測序研究,解謎癌癥基因組
大規(guī)模癌癥基因組測序計劃正在逐漸為大眾所熟知，此項目的一個好處就是它們正準備著讓我們洞察癌癥基因組的短暫改變，從而進一步去了解這些這些變化是如何對腫瘤的開始和發(fā)展產(chǎn)生效用的。
為了更好地了解前列腺癌的基因組構成以及進化，Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事對57個前列腺腫瘤進行了全基因組測序，并與正常組織進行了匹配，他們利用計算機建模分析了基因組重組是如何出現(xiàn)的。
作者發(fā)現(xiàn)，這些樣品中的基因組重組通常發(fā)生在一個事件“鏈條”的背景下，并且對于這一鏈條的系統(tǒng)分析表明，其中的大多數(shù)導致了DNA刪除，以及涉及刪除盡頭或新伙伴（而不是互相彼此）的融合斷點。腫瘤數(shù)據(jù)被拿來與一個概率模型——鄰近的成對DNA斷點會彼此獨立地出現(xiàn)——進行了比較；這一分析揭示了兩者之間的一個偏差，表明這些重組可能是相互依賴的。為了更進一步了解鏈條是如何形成的，作者創(chuàng)造了一種算法，名為“鏈條發(fā)現(xiàn)者”，而這揭示了在相同的腫瘤中經(jīng)常出現(xiàn)幾種鏈條（63%的腫瘤具有兩個或更多鏈條），并且鏈條具有可變數(shù)量的重排，從3個到40多個不等。這種復雜的重組現(xiàn)象被稱為“chromoplexy”（源自希臘語pleko，意為“編織”）。
考慮到前列腺腫瘤的特殊子集，作者發(fā)現(xiàn)了chromoplexy中的差異。與ETS腫瘤相比，包含有ETS家族轉錄因子的致癌混合的腫瘤具有更多的染色體之間重組，以及包括超過1個染色體的單一事件；考慮到在雄激素受體（AR）調節(jié)的轉錄中表現(xiàn)出的ETS混合的出現(xiàn)，作者假設chromoplexy在這個背景下可能會與轉錄過程耦合。有趣的是，在ETS腫瘤中看到的重組模式更使人聯(lián)想起chromoth**sis，并可能在被公認的腫瘤抑制基因編碼染色質域螺旋酶DNA捆綁蛋白1（CHD1）損失后緊跟著出現(xiàn)。
總的來說，chromoplexy頻繁導致同時發(fā)生的刪除或普通癌癥基因的重組，并且為了對其有更進一步的了解，作者調查了每個改變的無性系狀態(tài)。幾種常見的刪除————包括NK3同源1（NKX3-1）以及生產(chǎn)ETS融合TMPRSS2–ERG的刪除——是無性系的，而其他的，例如PTEN的刪除，則是亞無性系的。在此基礎上，作者提出一個與這些以及其他常見病變有關的典型前列腺腫瘤的發(fā)育有關的“統(tǒng)一路徑”。有趣的是，在無性系以及亞無性系中都存在重組鏈條，這意味著多輪的chromoplexy可能會發(fā)生，從而導致作者提出這些腫瘤的進化是不時被打斷的。
這些數(shù)據(jù)為我們繪制了一幅基因組結構和前列腺腫瘤歷史的清晰畫卷，并為致癌事件的年代表提供了線索，并無意將對進一步的醫(yī)學研究和實驗室研究提供有效的思路與幫助。
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