大規(guī)模測序研究,解謎癌癥基因組
大規(guī)模癌癥基因組測序計劃正在逐漸為大眾所熟知，此項目的一個好處就是它們正準(zhǔn)備著讓我們洞察癌癥基因組的短暫改變，從而進(jìn)一步去了解這些這些變化是如何對腫瘤的開始和發(fā)展產(chǎn)生效用的。
為了更好地了解前列腺癌的基因組構(gòu)成以及進(jìn)化，Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事對57個前列腺腫瘤進(jìn)行了全基因組測序，并與正常組織進(jìn)行了匹配，他們利用計算機建模分析了基因組重組是如何出現(xiàn)的。
作者發(fā)現(xiàn)，這些樣品中的基因組重組通常發(fā)生在一個事件“鏈條”的背景下，并且對于這一鏈條的系統(tǒng)分析表明，其中的大多數(shù)導(dǎo)致了DNA刪除，以及涉及刪除盡頭或新伙伴（而不是互相彼此）的融合斷點。腫瘤數(shù)據(jù)被拿來與一個概率模型——鄰近的成對DNA斷點會彼此獨立地出現(xiàn)——進(jìn)行了比較；這一分析揭示了兩者之間的一個偏差，表明這些重組可能是相互依賴的。為了更進(jìn)一步了解鏈條是如何形成的，作者創(chuàng)造了一種算法，名為“鏈條發(fā)現(xiàn)者”，而這揭示了在相同的腫瘤中經(jīng)常出現(xiàn)幾種鏈條（63%的腫瘤具有兩個或更多鏈條），并且鏈條具有可變數(shù)量的重排，從3個到40多個不等。這種復(fù)雜的重組現(xiàn)象被稱為“chromoplexy”（源自希臘語pleko，意為“編織”）。
考慮到前列腺腫瘤的特殊子集，作者發(fā)現(xiàn)了chromoplexy中的差異。與ETS腫瘤相比，包含有ETS家族轉(zhuǎn)錄因子的致癌混合的腫瘤具有更多的染色體之間重組，以及包括超過1個染色體的單一事件；考慮到在雄激素受體（AR）調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄中表現(xiàn)出的ETS混合的出現(xiàn)，作者假設(shè)chromoplexy在這個背景下可能會與轉(zhuǎn)錄過程耦合。有趣的是，在ETS腫瘤中看到的重組模式更使人聯(lián)想起chromoth**sis，并可能在被公認(rèn)的腫瘤抑制基因編碼染色質(zhì)域螺旋酶DNA捆綁蛋白1（CHD1）損失后緊跟著出現(xiàn)。
總的來說，chromoplexy頻繁導(dǎo)致同時發(fā)生的刪除或普通癌癥基因的重組，并且為了對其有更進(jìn)一步的了解，作者調(diào)查了每個改變的無性系狀態(tài)。幾種常見的刪除————包括NK3同源1（NKX3-1）以及生產(chǎn)ETS融合TMPRSS2–ERG的刪除——是無性系的，而其他的，例如PTEN的刪除，則是亞無性系的。在此基礎(chǔ)上，作者提出一個與這些以及其他常見病變有關(guān)的典型前列腺腫瘤的發(fā)育有關(guān)的“統(tǒng)一路徑”。有趣的是，在無性系以及亞無性系中都存在重組鏈條，這意味著多輪的chromoplexy可能會發(fā)生，從而導(dǎo)致作者提出這些腫瘤的進(jìn)化是不時被打斷的。
這些數(shù)據(jù)為我們繪制了一幅基因組結(jié)構(gòu)和前列腺腫瘤歷史的清晰畫卷，并為致癌事件的年代表提供了線索，并無意將對進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)研究和實驗室研究提供有效的思路與幫助。
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