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    據(jù)報(bào)道，國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.665）在線發(fā)布一篇研究論文：來自第四軍醫(yī)大學(xué)和華中科技大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，叉頭框蛋白Q1（forkheadboxQ1，F(xiàn)oxQ1）通過反式激活ZEB2和VersicanV1表達(dá)促進(jìn)了肝癌轉(zhuǎn)移。。
 

    第四軍醫(yī)大學(xué)的吳開春（KaichunWu）教授和夏麗敏（LiminXia）博士是這篇論文的共同通訊作者。吳開春教授長期從事胃腸疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，在胃腸免疫學(xué)和腫瘤免疫學(xué)方面，尤其是胃癌化學(xué)預(yù)防、血管生成和炎癥性腸病的研究中取得突出成績。

    肝癌的發(fā)生原因有很多，包含細(xì)胞染色體之突變、腫瘤抑制基因失?；蛑掳┗虻母叨然罨M(jìn)而導(dǎo)致基因失去調(diào)控，促使細(xì)胞增傷。肝癌一旦轉(zhuǎn)移則預(yù)后奇差。因此不止肝癌的成因機(jī)制備受重視，在肝癌轉(zhuǎn)移過程中所牽涉的機(jī)制，也一直是致力于癌癥研究者極力想要解開的謎題。

    Forkhead家族是一個(gè)龐大而功能廣泛的轉(zhuǎn)錄因子家族。FoxQ1為該家族中研究最早的因子之一，盡管在多種組織中發(fā)現(xiàn)其廣泛表達(dá)，但目前比較明確的功能是調(diào)控毛發(fā)分化，在體外也可見FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年來的一些文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)FoxQ1mRNA在大腸癌、肺癌等癌細(xì)胞系中表現(xiàn)異常，表明FoxQ1在一些癌癥發(fā)展過程中扮演著重要的角色。然而，目前尚不清楚其在肝癌進(jìn)程中的作用。

    在這篇文章中，研究人員揭示了FoxQ1的一個(gè)新功能：其通過改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)了肝癌轉(zhuǎn)移。研究人員在包含1002名肝癌患者的兩個(gè)獨(dú)立組群中證實(shí)，F(xiàn)oxQ1表達(dá)是癌癥復(fù)發(fā)和生存的一個(gè)獨(dú)立的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。FoxQ1可通過直接結(jié)合ZEB2啟動子反式激活ZEB2表達(dá)來誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌轉(zhuǎn)移效應(yīng)，而上調(diào)ZEB2則能逆轉(zhuǎn)FoxQ1抑制所導(dǎo)致的癌轉(zhuǎn)移下降。

    此外，研究人員采用序列缺失、定點(diǎn)突變和染色質(zhì)免疫沉淀分析等方法證實(shí)，VersicanV1是FoxQ1的一個(gè)直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，其促進(jìn)了肝癌轉(zhuǎn)移及吸引巨噬細(xì)胞。FoxQ1誘導(dǎo)VersicanV1表達(dá)促進(jìn)了肝癌細(xì)胞分泌CCL2。趨化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FoxQ1過表達(dá)肝癌細(xì)胞的培養(yǎng)基可以提高巨噬細(xì)胞的遷移活性。抑制VersicanV1和CCL2表達(dá)可顯著抑制FoxQ1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移。

    在動物研究中，研究人員證實(shí)肝癌細(xì)胞中FoxQ1上調(diào)促進(jìn)了肝癌轉(zhuǎn)移和瘤內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬性細(xì)胞（tumorassociatedmacrophage，TAM）的浸潤，而抑制VersicanV1則可減少FoxQ1介導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)移和瘤內(nèi)TAM浸潤。當(dāng)他們采用氯膦酸脂質(zhì)體耗盡巨噬細(xì)胞時(shí)，證實(shí)其顯著地降低了FoxQ1促進(jìn)的肝癌轉(zhuǎn)移。
在人類肝癌組織中研究人員證實(shí)FoxQ1的表達(dá)與ZEB2和VersicanV1表達(dá)，以及瘤內(nèi)ATM浸潤呈正相關(guān)。陽性共表達(dá)FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1與瘤內(nèi)TAMs的患者起預(yù)后較差。

    這些研究結(jié)果表明，F(xiàn)oxQ1是通過反式激活ZEB2和VersicanV1表達(dá)，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化并招募巨噬細(xì)胞浸潤，從而促進(jìn)了肝癌轉(zhuǎn)移。