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    中國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜的銀屑病研究獲新突破“罕見(jiàn)突變”影響或有限——最新研究成果于《自然·遺傳學(xué)》雜志發(fā)表
 

    目前，主流假說(shuō)普遍認(rèn)為在人群中頻率較低的罕見(jiàn)突變與復(fù)雜性遺傳疾病的發(fā)生有著莫大關(guān)系，但是此假說(shuō)卻沒(méi)能在來(lái)自安徽醫(yī)科大學(xué)、深圳華大基因研究院等單位的研究人員進(jìn)行的21,309名中國(guó)銀屑病患者和對(duì)照的目標(biāo)區(qū)域基因測(cè)序研究中得到驗(yàn)證。這意味著罕見(jiàn)突變對(duì)銀屑病的影響可能很有限。最新研究成果已發(fā)表于最新一期的《自然·遺傳學(xué)》雜志上。

    銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，累及人群較廣，目前尚缺乏長(zhǎng)期有效的治療方法。銀屑病可以在任何年齡段發(fā)病，尤以15～35歲年齡段為甚。其發(fā)病機(jī)制也比較復(fù)雜，雖然近年來(lái)全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了大量與銀屑病關(guān)聯(lián)的常見(jiàn)突變（>5%的等位基因頻率），但只能解釋部分遺傳因素。除了與遺傳因素有關(guān)外，環(huán)境，神經(jīng)壓力，藥物，抽煙、飲酒等不良生活習(xí)慣等都可能誘發(fā)銀屑病。

    來(lái)自安徽醫(yī)科大學(xué)和華大基因的科研人員首先對(duì)781位銀屑病患者以及676位健康對(duì)照者的樣本進(jìn)行了外顯子測(cè)序，旨在發(fā)現(xiàn)更多遺傳因素的證據(jù)。數(shù)據(jù)分析檢測(cè)到518,308個(gè)單核苷酸變異（SNVs），其中，20.62%的SNVs是非同義突變，68.13%是罕見(jiàn)突變（<1%的等位基因頻率）?？紤]到外顯子研究階段樣本量有限，研究者們?cè)诘诙A段又進(jìn)一步對(duì)9,946位銀屑病患者和9,906位健康對(duì)照者的樣本進(jìn)行了靶向測(cè)序研究。他們共分析了1,326個(gè)靶向基因，包括622個(gè)與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，并發(fā)現(xiàn)了82,387個(gè)非同義突變的SNVs，其中罕見(jiàn)突變所比例高達(dá)97.07%。

    經(jīng)進(jìn)一步分析后，科研人員在IL23R和**B2這2個(gè)基因上檢測(cè)到與全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）信號(hào)***的低頻（1%-5%的等位基因頻率）錯(cuò)義突變關(guān)聯(lián)信號(hào)；在LCE3D，ERAP1，C**14和ZNF816A這幾個(gè)基因中，檢測(cè)到5個(gè)可能是致病突變的常見(jiàn)錯(cuò)義突變與銀屑病的發(fā)生顯著關(guān)聯(lián)。此外，研究者們還認(rèn)為在FUT2和TARBP1這2個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)錯(cuò)義突變可能也與銀屑病的發(fā)生有關(guān)，但其關(guān)聯(lián)沒(méi)有達(dá)到全基因組顯著水平。在以基因?yàn)閱挝坏臋z驗(yàn)（gene-basedtest）中，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)突變?cè)趯?duì)照和患者中的分布有明顯差異。此結(jié)果顯示，目標(biāo)區(qū)域編碼區(qū)的低頻和罕見(jiàn)非同義突變突變對(duì)銀屑病的發(fā)生可能影響有限。

    此外，科研人員還對(duì)歐洲銀屑病患者和中國(guó)銀屑病患者之間的遺傳異質(zhì)性進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國(guó)和歐洲患者的基因中均發(fā)生了特異性的變異，其中位于**B2基因上的錯(cuò)義突變（rs72474224）為中國(guó)患者所特有，而位于IL23R基因上的錯(cuò)義突變（rs11209026）是歐洲患者所特有的。另外，位于C**14基因上的一個(gè)常見(jiàn)錯(cuò)義突變（rs11652075）則在兩個(gè)地區(qū)患者中表現(xiàn)出一致性。

    華大基應(yīng)該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人金鑫指出：“大規(guī)模靶向測(cè)序使我們可以對(duì)目標(biāo)區(qū)域的所有突變進(jìn)行全方位分析。雖然我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與銀屑病有密切關(guān)系的罕見(jiàn)編碼區(qū)突變，但是研究所得的數(shù)據(jù)將有助于我們完善一些已知的（GWAS）信號(hào)以及對(duì)候選致病突變的進(jìn)一步鑒定。接下來(lái)，我們?nèi)孕枰阢y屑病中驗(yàn)證此特征是否也存在于目標(biāo)區(qū)域之外的其它區(qū)域，罕見(jiàn)突變對(duì)除銀屑病之外的其它疾病的貢獻(xiàn)也有待進(jìn)一步研究。”