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　　橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)，是起源于橫紋肌細胞或向橫紋肌細胞分化的間葉細胞的一種惡性腫瘤，是兒童軟組織肉瘤中最常見的一種，少發(fā)生于成人。胚胎型橫紋肌肉瘤，多發(fā)于8歲前兒童(平均年齡為6歲)，肺泡型橫紋肌肉瘤見于青春期男性(平均年齡為12歲)，多型性橫紋肌瘤最常見于成人，也可見于兒童。橫紋肌肉瘤發(fā)生率次于惡性纖維組織細胞瘤和脂肪肉瘤，居軟組織肉瘤的第三位。

　　美國St. Jude兒童研究醫(yī)院和華盛頓大學兒科腫瘤基因組項目的研究人員發(fā)現(xiàn)，提高氧化應激(Oxidative Stree, OS)過程的藥物，能殺死生長在實驗室中的橫紋肌肉瘤細胞，可增強針對這種侵略性的肌肉和其它軟組織腫瘤的化療有效性。這項研究發(fā)表在12月9日的Cancer Cell雜志上。

　　氧化應激，是無氧自由基和細胞代謝的其它副產(chǎn)品在細胞內(nèi)積累而引起的。這項研究首次提供證據(jù)表明，橫紋肌肉瘤患者，可受益于利用殺死腫瘤細胞的機制的藥物，包括市場上和研發(fā)中的藥物。

　　研究人員對13位橫紋肌肉瘤患者的腫瘤和正?；蚪M，進行了下一代全基因組測序，得到了研究結(jié)果。并通過對額外37位患者腫瘤進行更有針對性的測序，驗證了研究結(jié)果。這項分析還提供了關于腫瘤為什么復發(fā)的新線索。

　　本文通訊作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院發(fā)育神經(jīng)生物學部門的Michael Dyer博士說：“總的來說，復發(fā)性橫紋肌肉瘤患者的存活率只有17%，而直到現(xiàn)在，我們對腫瘤如何發(fā)展為對治療產(chǎn)生反應還一無所知。在臨床上，我們知道，化療會殺死絕大多數(shù)的腫瘤細胞。這項分析表明，很小一部分的腫瘤細胞，懷有不同的遺傳學改變，而且這些細胞充當了橫紋肌肉瘤復發(fā)的‘種子’。”

　　根據(jù)這些結(jié)果，St. Jude兒童研究醫(yī)院打算擴大包括復發(fā)性橫紋肌肉瘤和也許其它實體瘤在內(nèi)的活組織檢查。研究人員說，從復發(fā)性腫瘤收集組織樣本非常重要，這將使更多的靶向治療變?yōu)榭捎谩?/p>

　　本文的共同作者、華盛頓大學醫(yī)學院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士稱：“諸如此類涉及肌肉橫紋瘤的研究，為我們對癌癥如何發(fā)展為對治療產(chǎn)生反應的研究，提供了一個特寫鏡頭。當癌癥復發(fā)時，它在遺傳上與原發(fā)腫瘤非常相似，但是經(jīng)常有額外的突變，這使得腫瘤細胞擁有新的策略，能夠在任何針對它們的藥物攻擊下得以存活。這很有意義，但是，如果沒有全基因組測序，這是很難被證明的。”

　　在美國，每年大約有350例橫紋肌肉瘤新病例發(fā)生，使其成為兒童中最常見的軟組織腫瘤。目前的治療方法，能夠治愈超過75%腫瘤沒有廣泛擴散的患者。然而，對其他患者來說，預后更差，包括復發(fā)性疾病。

　　大約60%的橫紋肌肉瘤患者是胚胎亞型腫瘤，大約25%的患者是肺泡亞型。本研究結(jié)果顯示，這兩個亞型具有不同的遺傳起源，包括數(shù)量明顯不同的染色體重排、突變和其它基因變異。

　　胚胎型橫紋肌肉瘤比肺泡亞型腫瘤具有更多的基因組變化。該結(jié)果支持“肺泡橫紋肌肉瘤是由單一染色體重排引起”的假說。結(jié)果是**O1基因的一部分與PAX3或PAX7基因融合產(chǎn)生的一個新基因。

　　在這項研究中，58%的中度或高風險胚胎亞型腫瘤患者，在一些基因中具有突變，包括NRAS、KRAS和HRAS基因，它們構成了RAS通路。該通路有助于調(diào)節(jié)細胞分裂，在腫瘤細胞內(nèi)經(jīng)常是失調(diào)的。在肺泡型橫紋肌肉瘤中沒有發(fā)現(xiàn)RAS通路突變。

　　RAS通路突變，并不是區(qū)別正常和胚胎型腫瘤基因組的唯一變化。Dyer說：“根據(jù)我們在基因組中發(fā)現(xiàn)的突變，有證據(jù)顯示，腫瘤中有高水平的氧化應激。”

　　研究人員篩選了200多種藥物和相關化合物，以發(fā)現(xiàn)對抗來自三位患者的胚胎亞型腫瘤細胞的藥物活性，他們發(fā)現(xiàn)，最有希望的結(jié)果包括提高腫瘤細胞中氧化應激的藥物。這些藥物能夠殺死腫瘤細胞，也能夠增強化療的有效性。靶定RAS通路的藥物，表現(xiàn)出很少的抗腫瘤細胞藥物活性。

　　Dyer說：“這表明，改變腫瘤細胞對這個氧化應激的操作能力，或提高一點點應激，就足以使細胞邊緣化和死亡。來自患者的原發(fā)腫瘤樣本的藥物篩選結(jié)果，給我們帶來了全新和令人興奮的治療方式。”

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