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    在我們展示影片時，當(dāng)人們看到腫瘤病變?nèi)绾窝莼?，都驚訝地站了起來。這是一種認(rèn)知上的改變。

    當(dāng) Mikala Egeblad 完成第一個活鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的活動影片時，她興奮不已。在那之前，她已經(jīng)對顯微切片上的樣本進行了研究。不過在活的動物體內(nèi)觀察細(xì)胞則令人產(chǎn)生更為鮮活的感知。“就像你打開顯微鏡觀察活的老鼠，相同的細(xì)胞突然間瘋狂地動來動去。”美國紐約冷泉港實驗室癌癥研究員 Egeblad 說道，“它真的改變了我的想法。”

    越來越多的癌癥研究人員正在尋找機會觀察原生環(huán)境中的單個腫瘤細(xì)胞。在靜態(tài)組織培養(yǎng)研究中，研究人員不得不推斷腫瘤附近的癌細(xì)胞和其他細(xì)胞可能在做什么以及它們可能會如何相互作用。一種被稱為***成像的方法能夠追蹤活的動物體內(nèi)的癌變，可以將這些互動表現(xiàn)出來，并允許生物學(xué)家放大顯示導(dǎo)致疾病或抵抗治療的腫瘤中的少數(shù)危險細(xì)胞。

    這項技術(shù)出現(xiàn)的時間并不長，實驗室仍在研究如何最好地分析生成的視頻數(shù)據(jù)。不過過去 10 年里***成像技術(shù)的不斷使用已經(jīng)幫助科學(xué)家拼湊出了關(guān)鍵的細(xì)胞和分子時間的時間軸，例如腫瘤細(xì)胞進入血管的過程等。這樣的線索產(chǎn)生了關(guān)于癌癥如何生長、傳播和抵抗治療的新假設(shè)。這些信息最終會使藥物開發(fā)者了解為何無法治療一些癌細(xì)胞。

    成像技術(shù)很快引起了人們的注意。“在我們展示影片時，當(dāng)人們看到腫瘤病變?nèi)绾窝莼?，都驚訝地站了起來。”荷蘭內(nèi)梅亨大學(xué)的Peter Friedl 說道，“這是一種認(rèn)知上的改變。”

    深入觀測

    ***成像技術(shù)在20世紀(jì)90年代末被癌癥生物學(xué)家首次使用，包括使用強大的顯微鏡直接觀察活的麻醉老鼠的暴露組織。由于技術(shù)改進令其可以進一步窺測組織，現(xiàn)在可深達20個細(xì)胞處，并梳理出微弱的信號，更多的實驗室已經(jīng)采用了***成像技術(shù)。不斷增長的分子標(biāo)記庫令研究人員能夠可視化8種不同類型的細(xì)胞與結(jié)構(gòu)，包括血管中的各種免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。“分子標(biāo)記和顯微鏡技術(shù)是一個強大的組合。”南舊金山Genentech生物科技公司分管分子腫瘤領(lǐng)域的副總裁 Frederic de Sauvage 表示。

    這些因素共同構(gòu)建了一個全面的癌癥圖景，展示了這種細(xì)胞遷移、擴散和交互的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。盡管癌癥研究人員早就明白，腫瘤中的細(xì)胞具有遺傳異質(zhì)性，但***成像技術(shù)揭示了單個細(xì)胞的行為也可以是不同的。例如，癌細(xì)胞能以單獨或者集體的形式生長，這取決于腫瘤類型及其環(huán)境。

    顯微鏡觀察到的一個神秘的細(xì)胞行為是巨噬細(xì)胞的活動。巨噬細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，通常會吞沒病原體，去除死細(xì)胞并**免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞可以引起免疫細(xì)胞對抗癌癥，但更常見的情況是，它們會促進腫瘤的生長與擴散。

    ***成像研究表明，巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞一起共同形成了一個結(jié)構(gòu)，可以像泵一樣使腫瘤細(xì)胞進入血液，這是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵一步。愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的 John Condeelis 所領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在研究嚙齒動物時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)巨噬細(xì)胞接觸到乳腺腫瘤細(xì)胞時，腫瘤細(xì)胞變得更具侵入性，降解了血管周圍富含蛋白質(zhì)的基質(zhì)，令內(nèi)皮細(xì)胞之間產(chǎn)生擠壓。巨噬細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞彼此間失去聯(lián)系，血管壁張開了一個孔，允許腫瘤細(xì)胞流出組織進入血管。

    Condeelis 的團隊表明，這種“泵”在人類乳腺癌中同樣存在。該團隊還確認(rèn)了 3 個分子標(biāo)記。在對 60 名乳腺癌患者的研究中，腫瘤中的“泵”密度較高的患者的其他器官更可能出現(xiàn)癌變。新成立的MetaStat公司已經(jīng)注冊了這種預(yù)測技術(shù)，并正在開發(fā)一種測試，以預(yù)測乳腺癌患者癌變轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。該公司希望在今年年底開展臨床試驗。 Condeelis 的團隊也在致力于使用磁共振成像來確定“泵”的運作機制，避免使用患者的組織切片。

    其他人使用***成像追蹤人體內(nèi)的癌癥藥物，并探索一些藥物治療失敗的原因。癌癥生物學(xué)家通常通過測量小鼠體內(nèi)腫瘤增長和大小的變化測試化療藥物的效果。***成像提供了一種更直接的方式，可以揭示腫瘤中的哪些細(xì)胞攝入了藥物以及它們是否會存活或死亡。

    Egeblad 及其團隊制作了阿霉素的影片，阿霉素是一種天然的熒光抗癌藥物，它可以滲透到小鼠乳腺腫瘤中。即使在腫瘤的小區(qū)域中，藥物進入細(xì)胞以及細(xì)胞死亡的數(shù)量的可變性令研究人員感到驚訝。他們發(fā)現(xiàn)，一個重要因素是腫瘤中血管的“泄漏”。中期腫瘤比早期或者晚期腫瘤含有更多的多孔血管，因此對藥物更加敏感。 Egeblad 表示，提高血管滲透性的化合物可能會因此增強抗癌藥物的輸送。

    成像之后

    為了攝制活的老鼠體內(nèi)的影片，研究人員最初僅限于單一成像。理想情況下，他們會看到同一個動物體內(nèi)在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)的腫瘤狀況，以追蹤其長期變化。許多人正在采用一項技術(shù)，將一個玻璃蓋玻片植入老鼠皮膚中。這些方式能夠提供包括大腦、腹部和乳腺等區(qū)域的視圖，允許研究人員多次獲得同一只小鼠的相同區(qū)域的影像。在獲得影像后，小鼠會醒來，并繼續(xù)正常生存。

    利用這些窗口，荷蘭烏得勒支 Hubrech 研究所的 Jacco van Rheenen 帶領(lǐng)的團隊觀察到，在兩個星期的時間里，結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞進入了活小鼠的肝臟。在最初的幾天里，新的癌細(xì)胞在其肝臟的小區(qū)域內(nèi)活動，但是到第五天時，他們已經(jīng)停止遷移，并越來越密集。研究小組發(fā)現(xiàn)，腫瘤在小鼠體內(nèi)傳播初期，抑制細(xì)胞遷移的一種分子治療能夠減少之后產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的數(shù)量。

    隨著***成像技術(shù)的成熟，該領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)超越了引人注目的影像制作階段，并開始生成定量數(shù)據(jù)的詳細(xì)信息，例如細(xì)胞移動的速度與方向。這些數(shù)據(jù)讓研究人員構(gòu)建和完善了細(xì)胞行為的數(shù)學(xué)模型。 Friedl 稱，例如，它們可以預(yù)測腫瘤細(xì)胞如何侵入組織。

    不過， Egeblad 表示，產(chǎn)生這種定量數(shù)據(jù)是困難且耗時的：分析影像的時間是制作影像時間的15倍。一些人注意到，用于數(shù)據(jù)影像分析的軟件的作用是有限的，因此許多實驗室都正在編寫自己的程序。

    ***成像持續(xù)面臨著技術(shù)上的挑戰(zhàn)。De Sauvage 稱，該技術(shù)僅能訪問近表面的組織，這使得它只適用于幾個腫瘤類型。將***成像與分子生物的傳統(tǒng)工具整合起來也很困難，這些工具包括研究人員用于觀察細(xì)胞信號通路何時何地打開的熒光生物傳感器。Van Rheenen 稱，許多傳感器適用于體外，研究人員操縱細(xì)胞從而放大信號的變化，但對于體內(nèi)更微妙的變化卻不夠敏感。冷泉港癌癥遺傳學(xué)家 Scott Powers 表示，這種信息可能會提供分子逃跑路線的信息，允許一些腫瘤細(xì)胞逃避抗癌藥物的影響。“它有助于了解細(xì)胞內(nèi)的生化反應(yīng)。”

    目前， Egeblad 在其成像工作中正在試圖整合生化和遺傳工具。她很快就會推出一個新項目，追蹤小鼠乳腺腫瘤在幾周的生長過程中不同子集的細(xì)胞的演變過程。在實驗結(jié)束時，她的團隊將移除腫瘤，并對單個細(xì)胞進行基因測序。其目的是將腫瘤不同區(qū)域的基因特征與細(xì)胞行為聯(lián)系起來。其團隊還計劃制作關(guān)于腫瘤生長時主要癌癥基因的活動。

    對于 Egeblad 來說，新項目令她想起了最初吸引她研究***成像的問題：腫瘤的不同組件及其環(huán)境如何共同生長？ Powers 稱，與 Egeblad 共同工作，以及看到她制作的影像，幫助他了解了腫瘤環(huán)境，不僅僅是其基因，如何影像癌癥。“它怎么會沒有影響呢？人們正在記錄著以前沒有記錄過的事情。” Powers 說。