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深入解讀:胎兒醫(yī)學(xué)之胎兒染色體異常的產(chǎn)前診斷

2014-12-12 16:15 閱讀:6183 來(lái)源:醫(yī)學(xué)界 作者:老* 責(zé)任編輯:老者
[導(dǎo)讀] 我國(guó)每年出生染色體異常的新生兒約10萬(wàn)人,在活嬰兒中染色體異常者占0.3%.普及染色體疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷,對(duì)降低出生缺陷的發(fā)生有著非常重要的意義。本文就常見(jiàn)的染色體疾病及染色體病產(chǎn)前診斷作簡(jiǎn)單的闡述。

    導(dǎo)讀

    我國(guó)每年出生染色體異常的新生兒約10萬(wàn)人,在活嬰兒中染色體異常者占0.3%.普及染色體疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷,對(duì)降低出生缺陷的發(fā)生有著非常重要的意義。本文就常見(jiàn)的染色體疾病及染色體病產(chǎn)前診斷作簡(jiǎn)單的闡述。

    胎兒染色體異常的產(chǎn)前診斷

    染色體病是指由染色體異常引起的疾病。產(chǎn)前診斷中最常見(jiàn)的染色體異常有:染色體數(shù)目異常、染色體結(jié)構(gòu)異常和微結(jié)構(gòu)異常染色體疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)每年出生染色體異常的新生兒約10萬(wàn)人,在活嬰兒中染色體異常者占0.3%.因此,普及染色體疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷,對(duì)降低出生缺陷的發(fā)生有著非常重要的意義。

    下面就常見(jiàn)的染色體疾病及染色體病產(chǎn)前診斷作簡(jiǎn)單的闡述。

    一、染色體數(shù)目異常疾病

    染色體數(shù)目異常是臨床上最主要的染色體病,其中以13號(hào)、21號(hào)、18號(hào),X、Y染色體異常最為常見(jiàn),占染色體非整倍體畸變95%以上。這些染色體異常占全部染色體病的80%——90%.常見(jiàn)的可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷的染色體病有以下幾種。

    (一)21三體綜合征

    21三體綜合征(trisomy 21 syndrome)又稱先天愚型綜合征和唐氏綜合征(Down syndrome),是胎兒和新生兒中最常見(jiàn)的非整倍體染色體異常。在新生兒中的發(fā)病率為1/600,在受精卵中為1/150.主要的臨床特征為:智力低下,特殊面容,眼裂上斜,鼻梁扁平,舌大、外伸和流涎。約40%患者伴有先天性心臟病。

    患者核型絕大多數(shù)(92.5%)為單純型21三體,即47,XX,(xy),+21;4.8%為易位型(如14/21、21/22易位);少數(shù)為嵌合型。單純型21三體幾乎都是新突變,與父母核型無(wú)關(guān),它是減數(shù)分裂染色體不分離所致。單純型21三體的發(fā)生率與母親的生育年齡密切相關(guān),高齡孕婦生育21三體患兒的比例明顯升高。

    (二)18三體綜合征

    18三體綜合征又稱為Edward綜合征,是一種嚴(yán)重的畸形,出生后不久死亡?;純号R床表現(xiàn)為頭面、手足有嚴(yán)重畸形,頭長(zhǎng)而枕部凸出,猶如冬瓜樣,稱冬瓜頭。眼距寬,眼球小,手緊握拳,足突出,向背部翹起,呈帆船狀腳,95%的病例有先天性心臟病。

    細(xì)胞遺體學(xué)檢查80%患者核型為47,XY(或XX),+18;另外10%患者為嵌合體,即46,XY(或XX)/47,XY(或XX),+18;其余為各種易位,主要是18號(hào)與D組染色體的易位。

    (三)13三體綜合征

    13三體綜合征又稱Patau綜合征。新生兒中的發(fā)病率為1∶25000.臨床表現(xiàn)為智力發(fā)育障礙、小頭、眼球小、前腦發(fā)育缺陷,常伴有腭裂。

    細(xì)胞遺傳學(xué)檢查80%的病例為游離型13三體,核型為47,XX(或XY),+13.其余的為嵌合型或易位型。易位型通常以13號(hào)和14號(hào)染色體羅泊遜易位居多。

    (四)性染色體異常綜合征

    klinefelter syndrome綜合征:

    又稱先天性睪丸發(fā)育不全綜合征。臨床表現(xiàn)主要是小睪丸、無(wú)**產(chǎn)生,97%患者不育?;颊吣行缘诙哉靼l(fā)育差,身材高,四肢長(zhǎng),可有智商低,精神異常及精神分裂癥傾向。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查絕大多數(shù)患者核型為47,XXY.

    大約有15%患者為嵌合體,其中常見(jiàn)的為46,XX/47,XXY;46,XY/48XXXY.額外的X是由于親代減數(shù)分裂時(shí)X染色體不分離的結(jié)果。

    2. XYY綜合征:

    在男嬰中發(fā)生率為1∶900.患者男性表型正常,身材高大,易興奮,常有攻擊行為。睪丸發(fā)育不全,生精過(guò)程障礙。

    XYY核型是父親**形成過(guò)程中第二次減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生Y染色體不分離的結(jié)果。

    3. Turner綜合征:

    又稱為45,X,女性先天特性腺發(fā)育不全綜合征。染色體為X單體。在新生兒女?huà)胫械陌l(fā)病率為0.2%——0.4%,患者表型為女性,身材矮小,智力一般,頸部發(fā)際低,女性第二性征發(fā)育不全。細(xì)胞遺**方面Turner綜合征的核型典型的是45,X;約占55%.其他核型常見(jiàn)有嵌合體46,XX和46,X和X等臂染色體X,i(xq)。本病發(fā)病機(jī)制是雙親配子形成過(guò)程中的不分離,其中75%的染色體丟失發(fā)生在男方,絕大部分是由于精卵細(xì)胞的染色體不分離所致。

    4. 47,XXY和多X女性綜合征:

    本病又稱多雌綜合征,其外形、性功能與生育能力都是正常,有少數(shù)患者有繼發(fā)閉經(jīng)。約2/3的患者有智力低下。多X綜合癥是由于細(xì)胞的減數(shù)分裂時(shí)染色體的不分離所致。X染色體數(shù)目愈多,智力損害和發(fā)育畸形愈嚴(yán)重。

    其他染色體三體綜合征能活到出生的非常少見(jiàn)。大部分的7-三體、8-三體、10-三體和14-三體綜合征都在早孕期流產(chǎn),除非是嵌合體。

    二、染色體結(jié)構(gòu)異常

    (一)常染色體結(jié)構(gòu)異常

    包括染色體部分缺失、環(huán)狀染色體、等臂染色體、倒位、易位、重復(fù)、插入等染色體結(jié)構(gòu)的改變。

    (二)性染色體結(jié)構(gòu)異常

    X染色體結(jié)構(gòu)畸變包括X短臂缺失(XXP-);X染色體長(zhǎng)臂缺失(XXq-);X等臂染色體、X環(huán)形染色體;易位染色體和X脆性綜合征。Y染色體結(jié)構(gòu)異常包括Y的長(zhǎng)臂或短臂缺失;等臂染色體i(yq)和i(yp);環(huán)形染色體和雙著絲粒染色體等。

    (三)染色體微結(jié)構(gòu)異常綜合征

    染色微結(jié)構(gòu)異常疾病是由于染色體微小片段缺失或重復(fù),使正?;蚪M劑量發(fā)生改變而導(dǎo)致臨床可識(shí)別的一組疾病。染色體微結(jié)構(gòu)異常是用常規(guī)的染色體顯帶方法不能或不容易被發(fā)現(xiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常。隨著分子細(xì)胞遺傳技術(shù)的發(fā)展,特別是最近兩年CGH微陣列方法的引進(jìn),被發(fā)現(xiàn)的染色體微結(jié)構(gòu)引起的疾病將會(huì)越來(lái)越多。下面簡(jiǎn)單介紹幾種常見(jiàn)的染色體微缺失綜合征。

    1.22q11.2微缺失綜合征:22q11.2微缺失綜合癥是由于22號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲粒端微片段22q11.21缺失引起的遺傳綜合征,其遺傳病理基礎(chǔ)是22q11.2片段的微缺失。主要臨床表現(xiàn)為心臟畸形、面容異常、胸腺發(fā)育不良、腭裂及低鈣血癥5個(gè)癥狀。

    又稱DiGeorge綜合征(DiGeorgesyndrome,DGS)和腭心面綜合征(velocardiofacial syndrome,VCFS)。近年研究認(rèn)為22q11.2微缺失綜合征與學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙、精神異常、發(fā)育遲緩等有關(guān)。其發(fā)病率為活產(chǎn)新生兒的1/4000——1/3000,是人類最常見(jiàn)的染色體微缺失綜合征。

    2.22q11微重復(fù)綜合征:22q11微重復(fù)綜合征是由22q11.2區(qū)域所含的DNA微重復(fù)所致。臨床表現(xiàn)與22q11.13缺失綜合征相似,但有其特殊表型,其中包括上位眉毛,眼眶下斜、輕度小頜、臉部細(xì)長(zhǎng)等。

    3. Prader-Willi綜合征:Prader-Willi綜合征(PWS)又稱張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征,是Angelman綜合征同系15q11——q13的缺失所致。

    4. Williams綜合征:Williams綜合征是指因7號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲端片段7q11.23微缺失引起,主要臨床表現(xiàn)有動(dòng)脈狹窄,精神發(fā)育不良和認(rèn)知缺陷。發(fā)病率為1/10 000.

    5. 其他常見(jiàn)已知的染色體微缺失綜合征:1P36單體綜合征,1q部分單體綜合征,1q部分三體綜合征,4P部分單體綜合征,5P部分單體綜合征,18q24.1——q24.13缺失和16號(hào)、7號(hào)染色體短臂部分缺失綜合征。

    染色體微缺失是不能通過(guò)核型分析檢測(cè)出來(lái)的,需用高分辨染色體核型分析,現(xiàn)可用特異探針進(jìn)行FISH探測(cè)和QF-PCR通過(guò)擴(kuò)增短串聯(lián)重復(fù)序列檢測(cè)和CGH微陣列方法檢測(cè)。

    三、染色體病的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷方法

    (一)產(chǎn)前唐氏綜合征篩查

    目前唐氏綜合征的篩查方法主要有:

    (1)孕中期二聯(lián)篩查:指以中孕期(15——20周)血清甲胎蛋白(AFP)和游離B-HCG為指標(biāo),結(jié)合孕婦年齡等參數(shù)計(jì)算胎兒患唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)的方法。

    (2)三聯(lián)篩查:以中孕(15——20周)血清AFP、游離B-HCG、非結(jié)合雌三醇(μE3)為指標(biāo),結(jié)合孕婦年齡等參數(shù)計(jì)算胎兒患唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合篩查方法。

    (3)聯(lián)合篩查:早孕(11——13周)超聲測(cè)定胎兒頸后透明層(nuchal translcenc,NT)厚度,結(jié)合孕婦血清游離B-HCG和妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancyassociated plasma protein-A,PAPP-A)水平以及孕婦年齡以計(jì)算胎兒患唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

    據(jù)報(bào)道,單用年齡(≥35歲)Down綜合征的檢出率僅為49%;中孕二聯(lián)篩查檢出率為73%;中孕三聯(lián)篩查檢出率為78%;早孕NT+B-HCG+PAPP-A檢出率為86%.用NT+NB(鼻骨)+B-HCG+PAPP-A+AFP+μE3的方案則Down綜合征的檢出率可>95%.

    在我國(guó)目前廣泛開(kāi)展的是中孕二聯(lián)篩查,其方法簡(jiǎn)單,價(jià)格低廉。有條件的地區(qū)已開(kāi)展早孕NT+PAPP-A+B-HCG的方案。唐氏篩查只是一種篩查方法,不能作為診斷,篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者還須進(jìn)一步做染色體檢查才能確診。

    (二)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)

    細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)主要從染色體的數(shù)目、形態(tài)、結(jié)構(gòu)和行為來(lái)研究人類的遺傳現(xiàn)象,主要應(yīng)用常規(guī)G顯帶技術(shù)。每個(gè)單倍體都可以顯示150——550條帶,每條帶大約代表(5——10)×106 bP的DNA.高分辨顯帶是采用細(xì)胞同步化等方法,獲得大量?jī)?yōu)質(zhì)的有絲分裂晚前期或早中期的顯帶核型。高分辨顯帶染色體的優(yōu)點(diǎn)是染色體細(xì)長(zhǎng),顯出的帶紋多可達(dá)500——1000條帶,從而極大地提高了識(shí)別染色體細(xì)胞微結(jié)構(gòu)改變的能力??梢詸z出常規(guī)G顯帶技術(shù)難以發(fā)現(xiàn)的染色體缺陷,提高了染色體病的檢出率。

    利用染色體顯帶技術(shù)可對(duì)經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的絨毛、羊水、臍血中的胎兒細(xì)胞進(jìn)行核型鑒定,以發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)的改變。目前該技術(shù)仍是診斷13,18,21三體等染色體病的金標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用胎兒細(xì)胞培養(yǎng)作核型鑒定細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)的適應(yīng)癥有:

    (1)年齡≥35歲的孕婦;

    (2)有染色體病的孕婦;

    (3)家族中有遺傳病的孕婦;

    (4)出生過(guò)先天畸形兒和宮內(nèi)死胎的孕婦,有習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦;

    (5)接觸過(guò)放射線的孕婦;

    (6)出生過(guò)染色體病兒的孕婦;

    (7)Down篩查陽(yáng)性的孕婦;

    (8)超聲檢查胎兒NT≥3 mm的孕婦;

    (9)早、中孕超聲檢查有胎兒結(jié)構(gòu)異常和胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良的孕婦等。

    (三)熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,FISH)

    FISH是分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)相結(jié)合,采用已知核酸序列作為探針,用熒光素直接標(biāo)記或非放射性物質(zhì)標(biāo)記后與靶DNA進(jìn)行雜交,在熒光顯微鏡下對(duì)標(biāo)本中待測(cè)核酸進(jìn)行定性、定位分析。FISH具有快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)??捎糜谕庵苎?xì)胞、臍血、未經(jīng)培養(yǎng)的間期細(xì)胞染色檢查;快速的性染色體檢查;快速的染色體產(chǎn)前診斷;染色體微缺失綜合征(需制備特定的探針);胚胎植入前診斷;孕婦外周血分離胎兒細(xì)胞進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)具有優(yōu)越性。

    FISH探針?lè)N類有:

    (1)α-衛(wèi)星DNA序列探針,位于毎條染色體的著絲粒區(qū)域;

    (2)β-衛(wèi)星DNA序列探針位于近端著絲粒染色體(即13、14、15、21和22號(hào)染色體)的短臂;

    (3)端粒DNA探針位于染色體端粒;

    (4)染色體全涂染探針;

    (5)具有特異性的一些染色體微缺失探針,如染色體22q11.2微缺失綜合征;7q11.23微缺失綜合征;15q11——q13微缺失綜合征等。

    目前國(guó)產(chǎn)的已用于臨床的染色體診斷的FISH探針有:21、18、13/21、13/18號(hào)和X、Y等探針。

    (四)定量熒光多聚酶鏈反應(yīng)染色體技術(shù)(quantitative fluorescence polymerase chain reaction,QF-PCR)和多重連接探針擴(kuò)增(multiplexligation-dependent probe amplification,MLPA)等方法它們對(duì)常見(jiàn)21、18、13號(hào)常染色體和性染色體X、Y的非整倍體異常檢測(cè)的靈敏度和特異性已為許多大樣本的研究所證實(shí)。它通過(guò)擴(kuò)增短串聯(lián)重復(fù)序列(short tanden repeat,STR),然后通過(guò)分析這些STR的拷貝數(shù)來(lái)判斷檢測(cè)樣品的染色體數(shù)目是否正常。這些方法檢出常見(jiàn)非整倍體的敏感性很高。

    1993年,Mansfield等首先將STR作為遺傳標(biāo)記,用QF-PCR對(duì)唐氏綜合征患者進(jìn)行基因診斷。STR位點(diǎn)是QF-PCR中檢測(cè)染色體數(shù)目異常最適合的標(biāo)記,其數(shù)量多、穩(wěn)定,具有高度的多態(tài)性,可提供較多的信息量,而且在上下代的傳遞過(guò)程中遵循孟德尓共顯性遺傳定律。Lee等用QF-PCR擴(kuò)增21號(hào)染色體上的4個(gè)STR位點(diǎn),結(jié)果顯示診斷的敏感性、特異性和有效率在95.4%——99.5%.但QF-PCR不能對(duì)嵌合體或易位型唐氏綜合征作出正確的診斷。

    QF-PCR對(duì)常見(jiàn)非整倍體檢出的準(zhǔn)確性已在大量研究中被證實(shí)與FISH相似,而QF-PCR和MLPA的檢測(cè)需要DNA測(cè)序儀,設(shè)備昂貴,但自動(dòng)化程度高,易于操作。

    FISH和QF-PCR是兩種比較成熟的檢測(cè)技術(shù),對(duì)常見(jiàn)非整倍體的研究準(zhǔn)確率相似,不論FISH方法還是QF-PCR方法得出錯(cuò)誤的診斷結(jié)果的概率都相當(dāng)小。目前在西方先進(jìn)國(guó)家已較廣泛使用,這僅用于快速非整倍體的檢測(cè),隨后仍需常規(guī)染色體G顯帶檢測(cè),以進(jìn)一步確定染色體核型。

    (五)快速染色體異常檢測(cè)(rapid aneuploidy detection,RAD)

    RAD能在1——3 d內(nèi)診斷包括唐氏綜合征在內(nèi)的常見(jiàn)染色體數(shù)目異常,顯著縮短了報(bào)告時(shí)間,對(duì)常見(jiàn)21、18、13號(hào)常染色體和性染色體X、Y的非整體異常探測(cè)的敏感度和特異度已為許多大規(guī)模的研究證實(shí)。但是RAD無(wú)法對(duì)所有染色體進(jìn)行探測(cè)。對(duì)于核型分析檢測(cè)到的所有染色體異常,RAD只能檢出70%——85%.但是在診斷常見(jiàn)的染色體異常方面,他們可與傳統(tǒng)的核型分析技術(shù)相媲美,且方法簡(jiǎn)單,容易操作。美國(guó)遺傳學(xué)會(huì)認(rèn)為RAD是“相對(duì)成熟的技術(shù)”;英國(guó)國(guó)家篩查委員會(huì)建議對(duì)于唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦可以不采用核型分析的方法,直接通過(guò)FISH或QF-PCR的快速產(chǎn)前診斷確診胎兒是否有唐氏綜合征。

    (六)染色體異常的產(chǎn)前超聲診斷

    隨著超聲技術(shù)的提高,能發(fā)現(xiàn)染色體異常的結(jié)構(gòu)畸形。很多胎兒結(jié)構(gòu)畸形都伴有染色體異常。目前發(fā)現(xiàn)不少的胎兒結(jié)構(gòu)異常伴有染色體微缺失;21、18、13號(hào)染色體三體等異常有早期超聲改變。因此,超聲檢測(cè)可以作為胎兒染色體異常的軟指標(biāo),在篩查胎兒染色體異常中起到一定的作用,常用的胎兒染色體畸形產(chǎn)前超聲有以下的指標(biāo)。

    1. NT:在孕11——14周NT增厚與很多染色體異常有關(guān)。通常標(biāo)準(zhǔn)為≥2.5——3.0 mm.美國(guó)FMF報(bào)道:NT對(duì)21三體綜合征胎兒檢出率為82%,其他染色體異常的檢出率為78%.目前在西方國(guó)家NT已作為常規(guī)超聲檢查。

    2. 胎兒鼻骨:在孕11——14周胎兒鼻骨缺失與21三體綜合征及其他染色體異常有很高的相關(guān)性。在21三體胎兒中鼻骨缺失比率可達(dá)60%——70%.而在染色體正常兒中,鼻骨缺失只有1.4%.

    3. 單臍動(dòng)脈:18三體綜合征中,75%有單臍動(dòng)脈,在有單臍動(dòng)脈的胎兒中,18三體的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。

    4. 心搏過(guò)速:在13三體中約有70%心搏過(guò)速。在特納綜合征中約有50%的個(gè)案有心搏過(guò)速。

    5. 孕中期常見(jiàn)染色體異常的相關(guān)超聲改變:腦室擴(kuò)大、全前腦、脈絡(luò)膜囊腫、Dandy-Walker復(fù)合體(小腦蚓部發(fā)育不全及后窩腦增大等一系列小腦蚓部病變)、顏面裂、下頜過(guò)小、頸水腫、水囊瘤、膈疝、心臟畸形、臍膨出、十二指腸閉鎖、食管閉鎖、腸回聲增強(qiáng)、腎臟畸形、肢體短小、手指內(nèi)彎、手指交選、多指、并指、馬蹄足內(nèi)翻、胎兒生長(zhǎng)遲緩等。不管單獨(dú)存在或合并其他畸形,其染色體異常在15%——40%.

    6. 輕微畸形或軟性標(biāo)記:輕微胎兒畸形或軟性標(biāo)記很常見(jiàn),如腎盂擴(kuò)張,心室灶狀強(qiáng)回聲等在10%——15%的染色體正常胎兒中可見(jiàn),通常不伴明顯的畸形,除非合并有其他畸形,或在有染色體異常疾病中合并存在。有學(xué)者提出以流行病學(xué)為基礎(chǔ)的邏輯,根據(jù)似然比推算出風(fēng)險(xiǎn)率。軟性標(biāo)記與染色體異常的相關(guān)性有待進(jìn)一步探討。

    四、結(jié)語(yǔ)

    染色體病是出生缺陷的重要組成部分之一。隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展為產(chǎn)前染色體病的篩查和診斷提供了不少快速、準(zhǔn)確、有效、可行的先進(jìn)方法。在各種方法中胎兒細(xì)胞染色體核型分析目前仍是染色體病產(chǎn)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床醫(yī)師應(yīng)加深對(duì)染色體病的認(rèn)識(shí),綜合各種篩查、診斷方法,提高染色體病的產(chǎn)前診斷水平,對(duì)降低出生缺陷很有必要,亦是社會(huì)的需求。


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