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    新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)給房顫抗凝治療帶來了可喜的變化，以利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等為代表的NOAC與華法林相比顯示出用藥安全便利的優(yōu)勢，為血栓栓塞性疾病及房顫患者帶來了新的希望。NOACs的問世預(yù)示著抗凝抗栓治療新時代的到來，然而NOACs是否能完全取代傳統(tǒng)的華法林抗凝抗栓治療一直存在爭議。

    1. 雖然NOAC已經(jīng)開始廣泛應(yīng)用于臨床數(shù)年，但其3期臨床試驗均為非劣性設(shè)計，且與華法林數(shù)十年的臨床應(yīng)用相比，缺乏長期應(yīng)用經(jīng)驗及效果評價。一項對5個3期臨床試驗51895 例房顫患者進行的薈萃分析，與華法林相比腦卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險（RR: 0.82; 95% CI:0.69–0.98; P = 0.03）和全因死亡率（RR: 0.91; 95% CI: 0.85-0.96; P = 0.0026, respectively）均顯著下降，其中達比加群表現(xiàn)尤為突出。同時，出血風(fēng)險（RR: 0.51; 95% CI: 0.41-0.64; P < 0.0001）顯著下降。最近，Lancet雜志對已公布3期臨床試驗結(jié)果的4種新型抗凝藥（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）進行了薈萃分析[5]得出幾乎相同的結(jié)論。該薈萃分析共納入71?683 例房顫患者，包括42411例服用NOAC的患者和29272例服用華法林的患者，所有的結(jié)果都具有統(tǒng)計學(xué)意義。服用NOAC的患者卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率減少了19% （RR 0.81, 95% CI 0.73-0.91; p<0.0001），主要歸功于出血性卒中的減少（RR 0.49, CI 0.38-0.64; p<0.0001），死亡率減少了10%（RR 0.90, 0.85-0.95; p=0.0003）；出血性卒中降低了51%（0.48, 0.39–0.59; p<0.0001），但胃腸道出血增加了25% （RR1.25, 1.01–1.55; p=0.04）。最近發(fā)表于Circulation 雜志的RELY-ABLE試驗對RE-LY試驗結(jié)束后繼續(xù)服用達比加群的5 851名患者繼續(xù)隨訪2.3年，結(jié)果顯示繼續(xù)服用達比加群患者的缺血性卒中及主要出血事件風(fēng)險與RE-LY試驗結(jié)果相仿，首次證實了長期使用達比加群酯的有效性及安全性。此外，更長隨訪時間的大型注冊研究GLORIA和GARFIELD尚在進行中，我們期待著這些研究能提供NOACs用于非瓣膜性房顫血栓栓塞性事件預(yù)防的“真實世界”資料。

    2.在最新北美房顫指南中指出NOAC的高昂價格為限制其應(yīng)用的重要因素，但未考慮到華法林監(jiān)測、栓塞及出血事件等綜合因素。在一項對北美真實世界的抗凝治療的價格-效益分析中，阿哌沙班同時降低栓塞及出血事件而比華法林獲得更好的效價比，其次為達比加群，而利伐沙班與華法林相比花費增高。在對多個價格-效益模型的分析中，由于比較的模型不同使得結(jié)論存在爭議，但總的來說阿哌沙班仍然是在NOAC中效價比最高的。此外，不同國情及醫(yī)保情況使得這一結(jié)論未必適用于中國。

    3.特殊人群中新型口服抗凝藥物的應(yīng)用受到限制。腎功能不全及高齡患者應(yīng)用NOAC應(yīng)注意藥物排泄的問題，新型抗凝藥物中尤其是達比加群80%從腎臟排泄。房顫管理指南指出，輕中度慢性腎功能不全（CrCl:30-80 ml/min）患者應(yīng)用NOACs的獲益-風(fēng)險比與應(yīng)用華法林相似，甚至出血風(fēng)險更低，對這部分患者應(yīng)用NOACs是安全、合理的，但應(yīng)加強腎功能監(jiān)測。鑒于達比加群80%以上經(jīng)腎臟清除，因此在重度腎功能不全患者中應(yīng)用達比加群需減量并增加腎功能監(jiān)測頻率，利伐沙班和阿哌沙班用藥劑量也需相應(yīng)減少。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南不推薦NOACs用于合并晚期慢性腎病或需要透析（CrCl<15 ml/min）的房顫患者，此時傳統(tǒng)的華法林是唯一選擇。RE-ALIGN試驗結(jié)果表明，植入機械瓣膜的患者應(yīng)該使用華法林而不是這些新型藥物。

    4. NOAC缺乏可靠方便的監(jiān)測手段及拮抗劑。盡管NOAC藥代動力學(xué)優(yōu)點決定其無需監(jiān)測，但對一些特殊患者（如明顯肝、腎功能不全等）或出血狀況下，臨床醫(yī)師可能需要精確評估其抗凝強度進行劑量調(diào)整，或使用拮抗劑對抗其抗凝作用。盡管藥物說明書上均有一些特定凝血功能的監(jiān)測推薦，但無法同INR的檢測一樣方便普及。理論上，凝血酶原復(fù)合物及正處在臨床試驗中的特異性單抗藥物有望成為X因子拮抗劑的“解毒劑”,而血漿濾過或吸附等也能夠快速逆轉(zhuǎn)NOAC的凝血功能，但目前還缺乏令人信服的試驗數(shù)據(jù)支持。

    5. NOAC與其他抗栓藥物聯(lián)用及藥物轉(zhuǎn)換問題存在疑慮。很多心血管病患者需要服用抗血小板藥物，甚至接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療。如這些抗血小板藥物必須與新型口服抗凝藥合用，將在多大程度上導(dǎo)致嚴重出血尚不明確，是否應(yīng)調(diào)整劑量及如何調(diào)整均有待解決。2013年EHRA的NOACs臨床實踐指南建議對房顫合并ACS/PCI術(shù)等特定情況有所建議，原則上急性期需要停止NOAC換用抗血小板藥物，待NOAC作用消失后推薦普通肝素或比伐盧定而非低分子肝素抗凝，避免包括NOAC在內(nèi)的三聯(lián)抗栓治療等。此外，圍術(shù)期或房顫消融術(shù)對NOAC的藥物轉(zhuǎn)換等也有所建議，但這些推薦目前均缺乏可靠詢證證據(jù)。

    總之，新型抗凝藥物通過減少卒中、降低出血將會帶來巨大經(jīng)濟效益（減少心血管事件的治療費用）和社會效益（減少殘障者對家庭和社會代來的負擔(dān)），為臨床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治療，必將結(jié)束華法令一統(tǒng)天下的局面。取代是一種趨勢，但正因為其“新”,要超越華法林在抗凝市場上占據(jù)主流地位，還有很多的問題要解決，更多的經(jīng)驗要積累。