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    作者：何禮賢

    既往關(guān)于抗菌藥物治療的療程都是源于專家建議。隨著藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、細(xì)菌耐藥迅速增長(zhǎng)和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們開始關(guān)注抗菌治療的療程問題。

    現(xiàn)有研究結(jié)果表明，短程治療與長(zhǎng)程治療一樣有效，雖然是初步的，但已經(jīng)或正在撼動(dòng)抗菌治療領(lǐng)域一些長(zhǎng)期沿襲的舊觀念。短程治療如果得以實(shí)現(xiàn)，除了合理使用醫(yī)療資源、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用外，還能減少耐藥和二重感染。

    一項(xiàng)有關(guān)ICU患者抗菌治療的研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)的長(zhǎng)程治療組二重感染和（或）耐藥菌的定植發(fā)生率為38%,短程治療組則降至14%（P=0.017）。因此，研究抗菌藥物的療程對(duì)于我國(guó)抗菌藥物管理如何從慣用行政手段轉(zhuǎn)變?yōu)檫\(yùn)用科學(xué)手段有著重要的借鑒意義。

    一、肺炎對(duì)抗菌治療的生物學(xué)反應(yīng)

    以社區(qū)獲得性肺炎（community–acquired pneumonia, CAP）為例，對(duì)有效抗菌治療的應(yīng)答始于治療2 d后，首先細(xì)菌負(fù)荷量減少，稱為微生物學(xué)應(yīng)答；其后第3——4天為免疫應(yīng)答；再后第5——6天為臨床應(yīng)答，癥狀和體征改善或顯著改善；最后至30 d左右或更長(zhǎng)時(shí)間才是病理和影像學(xué)應(yīng)答，炎癥病灶最終吸收或消散。

    IDSA/ATS 2007年修訂的成人CAP指南中將肺炎鏈球菌肺炎的正常治療反應(yīng)分為3期：（1）起效期：第1——3天，癥狀未加重或稍改善，第2——3天是評(píng)價(jià)初始抗菌治療是否有效的最早和最常采用的時(shí)間點(diǎn)；（2）穩(wěn)定期：3 d后，臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)或開始好轉(zhuǎn)；（3）恢復(fù)期：臨床癥狀體征開始消失。退熱最早，一般出現(xiàn)在第2——4天，白細(xì)胞恢復(fù)正常約在第4天，啰音消失較慢，至第7天消失的僅占總病例數(shù)的20%——40%.

    CAP對(duì)抗菌治療正常應(yīng)答的一般規(guī)律和過程會(huì)受到病原體、年齡、免疫狀態(tài)、不良嗜好、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度包括影像學(xué)上病變累及范圍以及所選藥物的藥理學(xué)參數(shù)等因素的影響，需要全面充分評(píng)估。凡是呈現(xiàn)早期[達(dá)到臨床穩(wěn)定時(shí)間（TCS）≤4 d]治療反應(yīng)者較遲發(fā)（TCS>4 d）治療反應(yīng)者的療程縮短，結(jié)局更好。最近報(bào)道，歐洲10國(guó)128個(gè)中心參與的以CAP為主的REACH回顧性研究結(jié)果表明，早期反應(yīng)組與遲發(fā)反應(yīng)組比較，雖然兩組病死率相似，但初始抗菌治療方案的修正率、再感染率或復(fù)發(fā)率及ICU入住率降低，住院時(shí)間和住ICU時(shí)間均有縮短。

    二、肺炎抗菌治療療程的臨床研究證據(jù)

    CAP采用相同藥物和相同劑量方案進(jìn)行不同療程的RCT研究迄今有5項(xiàng)（門診患者1項(xiàng)，門診和住院兼有1項(xiàng)，余3項(xiàng)均為住院患者），其中1項(xiàng)為雙盲研究。共計(jì)913例（52——510例）輕、中度CAP患者，藥物和療程設(shè)計(jì)分別為：頭孢呋辛7 d和10 d、頭孢曲松5 d和10 d、泰利霉素5 d和7 d、阿莫西林3 d（靜脈給藥）和8 d（靜脈3 d+口服5 d）及吉米沙星5 d和7 d.結(jié)果表明短程治療與長(zhǎng)程治療的臨床治愈率、細(xì)菌清除率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率等指標(biāo)比較均無(wú)差異。

    輕、中度CAP不同藥物劑量、不同療程的RCT研究主要是阿奇霉素短程治療（0.5 g/d,3 d或5 d和高劑量2 g單劑治療）與其他大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素）10 d（有1項(xiàng)為8 d）和左氧氟沙星7 d的比較，共7項(xiàng)；另有吉米沙星7 d和阿莫西林/克拉維酸10 d、泰利霉素5 d或7 d及克拉霉素10 d各1項(xiàng)，合計(jì)9項(xiàng)共2 361例。結(jié)果顯示短程治療與長(zhǎng)程治療一樣有效。重要的是，在入組篩選時(shí)存在死亡危險(xiǎn)因素或菌血癥的重癥患者中吉米沙星治療成功率達(dá)100%,阿莫西林/克拉維酸治療成功率為88%,當(dāng)然，因?yàn)椴±龜?shù)少，差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）向來認(rèn)為治療困難，療程大多被安排為14 d或更長(zhǎng)，能否實(shí)施短程治療是一大疑問。

    2003年法國(guó)一項(xiàng)51個(gè)中心參與的RCT研究作出了肯定的回答，401例VAP患者按指南推薦用藥，比較8 d與15 d不同療程的療效及其相關(guān)終點(diǎn)目標(biāo)，結(jié)果顯示，8 d與16 d的療效沒有差異：病死率為18.8%和17.2%,復(fù)發(fā)率為28.9%和26.0%;而出現(xiàn)明顯差異的是短程治療組不用抗菌藥物的天數(shù)多（13.1 d和8.7 d,P<0.001），復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)多耐藥革蘭陰性桿菌感染的病例顯著減少（42.5%和62.0%,P=0.04），但銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。

    評(píng)價(jià)8項(xiàng)關(guān)于危重患者HAP/VAP的RCT或有計(jì)劃的短程與長(zhǎng)程治療的對(duì)照研究共收集1 703例，其方法學(xué)差異較大，很少有不使用機(jī)械通氣的HAP.7——8 d療程與10——15 d療程比較，28 d期間不用抗菌藥物的天數(shù)相差4.02 d（中位數(shù)，95%CI為2.26——5.78），多重耐藥（MDR）細(xì)菌所致VAP的復(fù)發(fā)率降低（OR值為0.44,95%CI為0.21——0.95）。但短程組非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（NF–GNB）所致VAP的復(fù)發(fā)率高于長(zhǎng)程組（OR值為2.18,95%CI為1.14——1.16,2項(xiàng)研究共176例），但其他指標(biāo)并無(wú)顯著差異。應(yīng)用血清降鈣素原測(cè)定指導(dǎo)抗菌藥物停用（3項(xiàng)研究，323例），28 d中不用抗菌藥物的天數(shù)增加（中位數(shù)為2.8 d,95%CI為1.39——4.21），未見不利影響。結(jié)論認(rèn)為，非NF–GNB所致VAP患者7——8 d短程抗菌治療更為適合，但可以采用個(gè)體化策略指導(dǎo)停藥。

    三、降鈣素原在肺炎抗菌治療療程決策中的參考價(jià)值近年來相當(dāng)多的研究結(jié)果顯示，降鈣素原用于肺炎和膿毒癥等的早期診斷、改善診斷準(zhǔn)確性、評(píng)估病情嚴(yán)重性和預(yù)后具有重要輔助價(jià)值，特別是指導(dǎo)及時(shí)停用抗菌藥、減少抗菌藥物暴露方面明顯優(yōu)于其他生物學(xué)標(biāo)志物。

    國(guó)內(nèi)學(xué)者收集國(guó)際上8項(xiàng)符合分析標(biāo)準(zhǔn)的下呼吸道感染抗菌治療的RCT研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用降鈣素原指導(dǎo)抗菌藥物治療可顯著減少抗菌藥物的使用與暴露，而不損害患者的安全（病死率無(wú)差異），其中一項(xiàng)最大宗1 359例的多中心研究結(jié)果顯示，降鈣素原指導(dǎo)組較對(duì)照組抗菌藥物總體使用率降低25.7%——38.7%.

    但關(guān)于降鈣素原的臨床價(jià)值仍有爭(zhēng)議。持異議者認(rèn)為，一些RCT研究包括成人危重癥患者的研究存在缺陷，如病例排除率高、定量判讀系統(tǒng)（algorithm）分割過細(xì)、對(duì)照組抗菌療程較長(zhǎng)、沒有考慮腎功能衰竭對(duì)降鈣素原檢測(cè)水平的影響、醫(yī)院感染某些常見病原菌如銅綠假單胞菌不適合應(yīng)用降鈣素原定量判讀系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)等，因而降鈣素原輔助臨床抗菌藥物應(yīng)用決策的真正價(jià)值尚不能肯定。

    總體而言，盡管已有的研究存在一些不足，但降鈣素原可作為細(xì)菌性感染病情評(píng)估和抗菌治療的參考（而非***決策）指標(biāo)。降鈣素原臨床應(yīng)用時(shí)需要注意排除可能影響測(cè)定結(jié)果的宿主自身的病理生理因素，如手術(shù)、創(chuàng)傷（含燒傷）、血液透析、中暑及某些免疫**物（OKT3,TNF–α，IL–2）所致的假陽(yáng)性；甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、嚴(yán)重腎功能不全可使其濃度增高。此外，血液中降鈣素原含量極微（以ng/ml計(jì)），定量判讀系統(tǒng)分組很多，而當(dāng)前降鈣素原檢測(cè)方法和技術(shù)很多，敏感性和精準(zhǔn)度差異很大，故必須選擇高度敏感的技術(shù)；重癥患者應(yīng)每天檢測(cè)，連續(xù)隨訪。

    四、細(xì)菌性肺炎抗菌藥物短程治療應(yīng)如何選擇

    如前所述，患者對(duì)抗菌藥物的治療反應(yīng)雖有一定時(shí)序規(guī)律，而對(duì)個(gè)體來說療程通常是無(wú)法預(yù)設(shè)的。短程治療與長(zhǎng)程治療的RCT研究結(jié)果顯示，在設(shè)定條件下短程治療是安全的，且有節(jié)約資源、降低抗菌藥物選擇性壓力、防止耐藥等潛在優(yōu)勢(shì)，但在臨床的真實(shí)世界中抗菌藥物短程治療仍然有待更多實(shí)踐?？s短抗菌治療療程是目標(biāo)和方向，在認(rèn)知和實(shí)施方面應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)。

    1.短程治療一般僅適用于免疫健全宿主敏感菌株的感染。CAP較HAP/VAP可能更適合短程治療，可以通過更細(xì)化的病例分層選擇適合短程治療的HAP/VAP患者。

    2.短程治療通常適用于無(wú)并發(fā)癥的輕、中癥肺炎，重癥肺炎應(yīng)視治療反應(yīng)和病原菌等酌定。

    3.短程治療只有在出現(xiàn)早發(fā)性治療反應(yīng)的患者中得到實(shí)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)在臨床病情的動(dòng)態(tài)觀察中確定抗菌治療的療程。第一步目標(biāo)是經(jīng)抗菌藥物治療達(dá)到臨床穩(wěn)定，按IDSA/ATS指南規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)為：體溫≤37.8 ℃，心律≤100次/min,呼吸頻率≤24/min,收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸空氣時(shí)SaO2%≥90%或PaO2≥60 mmHg,能夠口服藥物，精神狀態(tài)正常。主張CAP抗菌治療至少5 d,終止治療前必須有2——3 d無(wú)發(fā)熱，沒有或僅有1種CAP相關(guān)的臨床不穩(wěn)定征象。

    4.短程治療必須有一個(gè)最短時(shí)間的限定，細(xì)菌性CAP最短不少于5 d,HAP/VAP不少于7或8 d.北美和歐洲CAP指南關(guān)于療程的一般推薦為7——14 d,英國(guó)推薦7——10 d,而西班牙推薦10——14 d.

    針對(duì)不同病原體，肺炎鏈球菌7——10 d;肺炎支原體和肺炎衣原體10——14 d;軍團(tuán)菌多數(shù)推薦10——14 d,也有短至7 d、長(zhǎng)達(dá)21 d者；金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌14——21 d.針對(duì)不同藥物，高劑量左氧氟沙星可以縮短至5 d,阿奇霉素3——5 d,其他則為7——14 d或7——10 d.筆者認(rèn)為，細(xì)菌性CAP在有效抗菌治療下已顯現(xiàn)早發(fā)治療反應(yīng)，即使尚有1種，甚至2種與CAP相關(guān)的不穩(wěn)定征象，如果此時(shí)降鈣素原已降至0.25 μg/L或以下，即可停藥，達(dá)到上述指南所推薦療程的低限或更低，便是短程治療。

    5.短程治療受到許多因素的限制，需要多方面評(píng)估。早年曾經(jīng)提出實(shí)現(xiàn)短程需要考慮的因素包括：（1）宿主：免疫健全、白細(xì)胞數(shù)量足夠、白蛋白正常、水合足夠、依從性好；（2）病原體因素：?jiǎn)我徊≡w、對(duì)抗菌藥物敏感、自發(fā)突變率低、細(xì)胞外病原體、**快；（3）臨床因素：感染灶處于藥物易進(jìn)入部位、非生物膜病、無(wú)異物、非威脅生命的重癥感染、非封閉腔隙、感染局部無(wú)不利微環(huán)境因素；（4）藥物因素：殺菌劑、起效快、沒有誘導(dǎo)突變特性、穿透性強(qiáng)、能作用于靜止期細(xì)菌、不易受到不利微環(huán)境因素影響。

    這些主要是理論上的，就肺炎來說并不完全符合，有的可能已經(jīng)突破。但是從某種意義上說，短程治療還需要進(jìn)行深入的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的、新的檢測(cè)和評(píng)估指標(biāo)，便于臨床合理選擇短程抗菌治療。