近些年,對(duì)靶向癌基因和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)分子驅(qū)動(dòng)因素的研究發(fā)現(xiàn),高達(dá) 50% 的亞洲 NSCLC 患者攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體( EGFR)基因突變,且主要為 EGFR 19 號(hào)外顯子缺失(19del)和21號(hào)外顯子 L858R突變。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷更新,罕見基因突變及復(fù)合基因突變也隨之被發(fā)現(xiàn),雖然其發(fā)生率低,但類型多樣。目前,表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療的敏感性機(jī)制仍未完全明確,也未發(fā)現(xiàn)專門針對(duì) EGFR 罕見基因突變的藥物上市。本文對(duì)臨床中發(fā)現(xiàn)的 1 例肺癌 EGFR 21 號(hào)外顯子 L833V/H835L罕見基因復(fù)合突變病例的治療進(jìn)行分析,旨在為肺癌靶向藥的選擇提供參考。
病例資料
患者女性,44 歲,漢族,于 2022 年 2 月開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰,痰中帶血,偶感胸悶,無呼吸困難、胸痛等其他癥狀,未予重視。后因上述癥狀加重,查胸
片示:右側(cè)胸腔積液;胸部 CT 示:右下肺占位;肺穿刺活檢病理結(jié)果示:腺癌;胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見異型細(xì)胞。2022 年3月2日,PET-CT 結(jié)果示:右下肺癌伴淋巴結(jié)雙肺內(nèi)、右側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移可能,右側(cè)胸腔積液;胸水B超提示大量胸腔積液。給予胸腔引流,并于 2022年 3月6日起行順鉑30 mg(d1、d3)胸腔用藥,2022 年3月10日起行培美曲塞二鈉0.8 g(d1)+順鉑 30 mg(d1、d2)全身化療。肺穿刺活檢標(biāo)本基因檢測(cè)示:EGFR 21 號(hào)外顯子 p.H835L、p.L833V 突變。2022 年3月3日,B 超結(jié)果示極少量胸腔積液。因基因檢測(cè)結(jié)果提示 EGFR 少見位點(diǎn)敏感突變 ,予以??颂婺?/span>125 mg po tid 靶向治療 。2022年4月28日,胸腹部增強(qiáng) CT 評(píng)估病情穩(wěn)定(SD)(圖 1),排除禁忌后繼續(xù)予以埃克替尼 125 mg po tid 靶向治療。
圖1 口服埃克替尼近1個(gè)月肺部CT圖像
(2022年4月28日)
2022年7月3日,胸腹部 CT 結(jié)果(圖2)與 2022年4月28日CT結(jié)果大致相仿,療效評(píng)價(jià)為 SD,但癌胚抗原(CEA)水平較前升高。該患者分別于 2022 年 7 月 6 日、2022 年 8 月 10日、2022 年9月22日、2022 年 10 月 29 日完成“培美曲塞注射液 0.8 g (d1)+順鉑注射液 30 mg(d1~d4)+??颂婺崞?125 mg tid”方案 4 個(gè)療程的治療?;颊咧委?2 個(gè)療程后(2022 年 9 月 19 日),胸腹盆腔增強(qiáng)CT 結(jié)果(圖 3)提示肺部病灶較前縮小,療效評(píng)估為部分緩解(PR)。2022 年12月5日,患者肺部 CT 結(jié)果(圖 4)提示病灶較前穩(wěn)定,頭顱MRI結(jié)果提示左側(cè)額部異常信號(hào),考慮轉(zhuǎn)移,患者有頭疼、嘔吐不適,拒絕全身治療,自行回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行頭顱放療。
圖2 ??颂婺崧?lián)合化療前肺部CT圖像(2022年7月3日)
圖3 ??颂婺崧?lián)合化療兩個(gè)周期后肺部CT圖像
(2022年9月19日)
圖4 ??颂婺崧?lián)合化療近5個(gè)月肺部CT圖像
(2022年12月5日)
分析討論
EGFR-TKIs 是一類小分子藥物,主要作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū),通過阻斷 EGFR 信號(hào)通路起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。已發(fā)現(xiàn)的 EGFR 基因突變有 200 多種,其中 19del及21號(hào)外顯子L858R 突變是最普遍的突變類型,約占所有 EGFR 突變的 90%,被稱為 EGFR 基因常見突變或 EGFR 基因經(jīng)典突變。多個(gè)臨床研究表明,相較于傳統(tǒng)化療,伴 EGFR 突變的肺癌患者對(duì) EGFR-TKI 單藥治療的敏感性更強(qiáng),總有效率(ORR)達(dá) 70% 以上,中位無進(jìn)展生存期(PFS)可達(dá) 9.6~18.9 個(gè)月,中位總生存期(OS)達(dá) 21.6~34.1個(gè)月。本例患者基因檢測(cè)結(jié)果顯示 EGFR 21號(hào)外顯子 L833V/H835L 罕見基因雙重突變,針對(duì)該患者的治療策略給予以下分析。
2.1 靶向治療 研究發(fā)現(xiàn),EGFR 基因罕見突變發(fā)生率約占 8.4%~15.5%,包括 G719 突變、E709X 突變、19 號(hào)外顯子及 20 號(hào)外顯子插入突變、T790M 突
變、S768I 突變、L861Q 突變等。復(fù)合突變?cè)?/span>NSCLC 中并不少見,約占所有 EGFR 突變的 2.75%~14%。雙重突變的頻率高達(dá) 6%,約三分之一的雙重突變類型為 G719/E709、G719/S768、G719/L861、L858/E709 和 L858/T790。EGFR 復(fù)合突變大致可分為三類:雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變與罕見突變共存、不同罕見突變共存。Xu等研究發(fā)現(xiàn),在所有復(fù)合突變 中 ,雙 經(jīng) 典 突 變 對(duì)TKIs 的 敏 感 性 最 強(qiáng)(ORR:71.4%)。有研究證實(shí),接受 EGFR-TKIs 治療后,經(jīng)典突變和罕見突變共存的復(fù)合突變患者比僅有罕見突變的復(fù)合突變患者預(yù)后更好??傮w上,三類復(fù)合突變對(duì) EGFR-TKIs 的敏感性由強(qiáng)到弱依次為:雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變伴罕見突變的復(fù)合突變、不同罕見突變的復(fù)合突變。TKIs對(duì) EGFR 復(fù)合突變患者的療效可能受到各伴隨突變對(duì)TKIs敏感性的影響。
在EGFR基因中,肺癌L833V和H835L罕見基因復(fù)合突變的發(fā)生率很低,臨床報(bào)道的病例很少。有文獻(xiàn)報(bào)道一例89歲男性患者EGFR基因21號(hào)外顯子
L833V和H835L復(fù)合突變,采用吉西他濱單藥化療5個(gè)周期,化療結(jié)束 6個(gè)月后病情進(jìn)展,二線使用一代EGFR-TKI吉非替尼250 mg qd治療維持了34周。
2.2 其他治療策略 對(duì)EGFR罕見基因突變患者使用 EGFR-TKIs 治療效果不佳時(shí),盡快改變治療方案尤為重要?,F(xiàn)階段使用的其他治療方案有化療、免
疫治療和抗血管生成治療等。一項(xiàng)對(duì) EGFR-TKIs聯(lián)合含鉑兩藥(培美曲塞及卡鉑)與吉非替尼單藥一線治療 EGFR突變初治晚期 NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn),在 344 例新確診的Ⅲ/Ⅳ期 EGFR 常見突變患者中,吉非替尼聯(lián)合化療的患者中位 PFS 達(dá)20.9 個(gè)月,OS 達(dá) 52.2 個(gè)月;吉非替尼單藥治療的患者中位 PFS 為 11.2 個(gè)月,OS 為 33.8 個(gè)月:聯(lián)合化療組 PFS 與 OS 均比單藥治療組顯著延長(zhǎng)。盡管這次試驗(yàn)只包括常見突變患者,但根據(jù)之前的研究可知,部分罕見突變患者對(duì)化療和 TKI 單藥治療的療效均與經(jīng)典突變相似或稍差,所以,EGFR 罕見突變患者接受 TKIs 聯(lián)合化療的雙重治療也可能獲得相似的效果,這仍需要大量的臨床研究證實(shí)。
根 據(jù) 目 前 臨 床 上 針 對(duì) EGFR 基 因 L833V 和H835L 罕見復(fù)合突變使用一代 TKIs 使病情維持穩(wěn)定的報(bào)道,本例患者服用一代 TKI ??颂婺?,3 個(gè)月內(nèi)病情一直保持穩(wěn)定,提示該 L833V 和 H835L 復(fù)合突變患者使用 EGFR-TKIs 有一定效果。臨床考慮患者較為年輕,為使患者獲得進(jìn)一步的療效而改變治療策略,采取靶向治療聯(lián)合化療,以期達(dá)到更好的治療效果。
3 總結(jié)與體會(huì)
臨床尚未明確 EGFR 基因 L833V 和 H835L 罕見復(fù)合突變患者使用 EGFR-TKIs 聯(lián)合化療能否增加獲益。本例患者口服??颂婺岵∏榫S持穩(wěn)定 3月余
后更改治療策略,使用??颂婺崧?lián)合化療維持了近5 個(gè)月。??颂婺崧?lián)合化療是否能延長(zhǎng)患者的 OS尚不能確定,有待繼續(xù)觀察。臨床上對(duì)于這類罕見基因突變患者尚無確切治療方案,這就要求醫(yī)師在工作中多關(guān)注這類患者的診療和病情的變化,積累數(shù)據(jù),總結(jié)經(jīng)驗(yàn),為以后此類罕見基因突變類型患者的治療提供參考。
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