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一、引言

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC）是一種具有高度惡性的尿路腫瘤，其臨床治療策略仍然面臨挑戰(zhàn)。新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）作為MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，目的是在手術(shù)前通過(guò)系統(tǒng)性藥物治療減少腫瘤負(fù)荷，提高根治性手術(shù)的成功率。然而，近期研究表明，不同的分子亞型在NAC的反應(yīng)和生存率上展現(xiàn)出顯著差異，這一發(fā)現(xiàn)為個(gè)性化治療提供了新的思路和可能性。

二、亞型的相似性

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，膀胱癌的分子亞型分類(lèi)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。研究顯示，不同的分型方法在識(shí)別和分類(lèi)膀胱癌亞型方面具有高度的一致性。例如，claudin-low亞型腫瘤往往表現(xiàn)出高水平的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）以及免疫浸潤(rùn)相關(guān)基因的高表達(dá)，這與“基底層（basal）”亞型非常相似。在美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（TCGA）發(fā)布的數(shù)據(jù)集中，IV類(lèi)簇的特征與claudin-low亞型高度重合，顯示出EMT、趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)及免疫浸潤(rùn)等相關(guān)特征的富集（圖1）[1]。

此外，II類(lèi)簇代表了一類(lèi)富含免疫浸潤(rùn)的“腔隙（luminal）”腫瘤，顯示出與I類(lèi)簇相比在炎癥反應(yīng)和趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)方面的明顯富集。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，不同的技術(shù)方法在生物學(xué)功能和基因表達(dá)水平上能夠達(dá)到一致的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，為理解MIBC的異質(zhì)性提供了重要基礎(chǔ)。

圖1

三、不同亞型對(duì)NAC的反應(yīng)差異

研究已表明，不同亞型患者對(duì)NAC的反應(yīng)和生存率存在顯著差異。尤其是在接受NAC治療的患者中，claudin-low、p53-like及II類(lèi)簇患者往往更容易出現(xiàn)膀胱外擴(kuò)展的殘余腫瘤。然而，在最終的病理分析中，沒(méi)有任何一個(gè)亞型與NAC的主要反應(yīng)（ypT < 2N0）有明確相關(guān)性。

在生存期方面，分析顯示NAC治療的患者與未接受NAC治療的患者之間存在顯著的差異。具體而言，未接受NAC的basal亞型患者其預(yù)后相較更差，而luminal亞型患者的預(yù)后則相對(duì)較好。研究進(jìn)一步指出，II類(lèi)簇的患者存活期明顯短于I類(lèi)簇患者，且claudin-low腫瘤患者的預(yù)后也顯得較差。因此，對(duì)不同亞型的深刻理解將有助于制定更加個(gè)性化和有效的治療策略（圖2）[1]。

四、單樣本分類(lèi)器的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用

為提高對(duì)膀胱癌亞型的臨床應(yīng)用精確性，研究人員研發(fā)了一種單樣本基因分型分類(lèi)器（Gene Subtype Classifier, GSC），此工具能夠?qū)?/span>claudin-low、basal、luminal-infiltrated和luminal四種亞型進(jìn)行預(yù)測(cè)。與傳統(tǒng)方法相比，GSC在將個(gè)體患者分配到特定亞型時(shí)表現(xiàn)出更高的準(zhǔn)確性。在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中的交叉驗(yàn)證表明，GSC對(duì)四種亞型的分配準(zhǔn)確率高達(dá)83%，而在驗(yàn)證隊(duì)列中達(dá)到73%，相較于無(wú)信息率的39%顯著提高（圖3）[1]。

通過(guò)這種分型工具，醫(yī)生能夠更精準(zhǔn)地識(shí)別患者的分子特征，從而制定更為個(gè)性化的治療方案，為患者提供最有利的治療選擇。

圖3

五、臨床終點(diǎn)的預(yù)測(cè)

在對(duì)NAC的數(shù)據(jù)集中，GSC亞型的臨床意義得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)，未接受NAC治療的GSC basal亞型患者的3年總體生存率為49.2%，而接受NAC治療的患者生存率則顯著提高至77.8%。此外，多變量分析還顯示，未接受NAC治療的GSC basal亞型患者其總體生存（OS）風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；相反，在接受NAC治療后，GSC basal亞型與luminal亞型之間的生存差異不再顯著，這也提示NAC對(duì)某些亞型可能具有更顯著的生存獲益（圖4）[1]。

圖4

六、結(jié)論

上述研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了膀胱癌分子亞型在預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC反應(yīng)以及生存率方面的重要性。通過(guò)識(shí)別不同亞型的特點(diǎn)，臨床醫(yī)師能夠更有效地制定個(gè)性化的治療方案，尤其是basal亞型患者可能從NAC中獲得最大的生存獲益，而claudin-low亞型患者則顯示出無(wú)論是否接受NAC治療均有較差的預(yù)后，亟需探索新的治療方法。此外，單樣本分類(lèi)器（GSC）的開(kāi)發(fā)為個(gè)性化治療提供了新的工具，然而這些發(fā)現(xiàn)仍需在更大的前瞻性隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。通過(guò)更精準(zhǔn)的分型，醫(yī)生們可以在臨床實(shí)踐中提高患者的生存率和生活質(zhì)量，推進(jìn)膀胱癌的治療進(jìn)程。

參考文獻(xiàn)：

[1] Seiler R, et al. Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.030