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　　膜性腎?。╩embranous nephropathy, MN）占原發(fā)性腎病綜合征（nephrotic syndrome, NS）的20% ~35%，是國內(nèi)外常見引起NS 的病理類型之一。就MN的臨床病理特點、發(fā)病機制、診斷及治療予以論述。

　　一、MN的臨床病理特點

　　MN 特征性的病理學特征是腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）上皮細胞側(cè)可見較多的免疫復合物沉積。膜性腎病依據(jù)病因可分為特發(fā)性MN（idiopaphic MN, IMN）和繼發(fā)性MN（secondary MN, SMN )，IMN約占MN的2/3，SMN約占1/3。絕大部分MN患者為成年人，隨著年齡增長SMN的患病比例增加。

　　兒童患者占MN的3% ~ 5%，多數(shù)為SMN，在中國SMN發(fā)病多與感染（如乙型肝炎病毒）相關。約80% IMN成年患者表現(xiàn)為NS，其余的20%患者則表現(xiàn)為非腎病范圍的蛋白尿。

　　約30%患者可伴有鏡下血尿，一般無肉眼血尿。約20%患者的腎病綜合征自發(fā)完全緩解，15% ~ 20%可部分緩解，15% ~ 30%的患者會經(jīng)歷一次或多次反復，剩留的50%患者表現(xiàn)為持續(xù)的NS。表現(xiàn)為持續(xù)性NS的30% ~ 40%患者一般約10 年后進展為終未期腎臟病。本病易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，如不予治療腎靜脈血栓發(fā)生率可高達40%。

　　二、MN發(fā)病機制

　　IMN 是原位免疫復合物所致的腎小球疾病。從Heymann腎炎（1959年）的大鼠足細胞的megalin自身抗原，人類自身免疫性MN（2002 年）的足細胞中性內(nèi)肽酶自身抗原和人類IMN（2009 年）的足細胞磷脂酶A2 受體（PLA2R）自身的發(fā)現(xiàn)和鑒定[10-11]，對于IMN發(fā)病機理闡明、鑒別診斷和治療策略均具有重要意義。

　　為此，不少作者認為IMN應屬一種自身免疫性疾病。值得重視的是，IMN 是Th2 介導的體液免疫所致，導致以IgG4 為主的原位免疫復合物在GBM上皮細胞側(cè)形成，并激活補體，導致膜攻擊復合物（C5b-9）**足細胞釋放炎癥介質(zhì)引起蛋白尿和GBM損傷。

　　因為Th2 介導的體液免疫反應，故常無明顯炎癥細胞參與。上述發(fā)病機理，與IMN發(fā)展相對緩慢有關。

　　三、MN診斷與鑒別診斷

　　MN是一種病理學診斷，GBM上皮細胞側(cè)常有多數(shù)、規(guī)則的免疫復合物為其病理學特征。MN的診斷依靠排除法，必須逐一去除繼發(fā)因素后方能確診為IMN。

　　SMN常見的病因包括，免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、1 型糖尿病等；感染或寄生蟲病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；藥物和毒素：金制劑、汞、青霉胺、非固醇類消炎藥等；其他：腫瘤（消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等）、腎移植、Castleman病等。

　　IMN免疫熒光常以IgG4 為主，伴C3 呈顆粒樣沿GBM分布。若免疫熒光以IgG1 和IgG2 為主，和（或）≥ 8 個白細胞/ 每個腎小球，要警惕惡性腫瘤相關的SMN。

　　若熒光以IgG1 為主，并出現(xiàn)C1q 和C4 沉積，要認真排除狼瘡性腎炎和乙肝病毒相關性腎炎等SMN的可能。電鏡下，在系膜區(qū)、內(nèi)皮下見到電子致密物及病毒顆粒等要考慮SMN的可能。

　　光鏡下，除典型的MN的病理改變外，還有明顯的系膜細胞增生、階段壞死性病變，腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下嗜復紅物質(zhì)沉積也高度提示SMN的可能。不應滿足于病理形態(tài)上粗略的覌察得到的“MN”診斷，而應認真采集病史、查體、實驗室和細致的病理學檢查，認真排除繼發(fā)因素才能得到IMN的正確診斷。

　　四、MN治療

　　盡管目前對IMN 的治療存在很多爭議和不同看法，但2012 年改善全球腎臟病預后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南歸納和總結(jié)了近20 余年循證醫(yī)學的證據(jù)和不少有價值的隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT）得到許多的共識和較為一致的看法，可歸納如下。

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　　目前認為年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量 < 3.5 g/24 h，血漿白蛋白水平正常或輕度下降的患者，臨床上一般不主張使用免疫抑制治療，以減少免疫抑制劑不良反應對患者的影響。非免疫治療主要是指控制血壓，糾正脂代謝紊亂，預防靜脈血栓形成，利尿消腫等。

　　藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, ACEI/ARBs），患者的血壓應控制在125/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）以下，必要時可聯(lián)用其他降壓藥。

　　調(diào)脂治療可選用他汀類藥物，血脂控制在膽固醇< 2.6 mmol/L（100 mg/dl），三酰甘油 < 2.3 mmol/L（200 mg/dl）。此外，MN患者血栓的發(fā)病率較高，其中尤以腎靜脈最常見，約為40%，故治療時可使用肝素、尿激酶等藥物預防。

　　KDIGO指南建議血清白蛋白降低顯著（< 25 g/L），和存在額外血栓的危險，應考慮預防性抗凝（口服華法林）（2C）。在使用華法林抗凝之前可先使用足夠劑量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暫治療以達到更好的抗凝效果。

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　　KDIGO 指南建議表現(xiàn)為NS 的MN 患者經(jīng)過6 個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4 g/d 或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；或存在腎病綜合征相關的嚴重并發(fā)癥；或6 ~ 12 個月內(nèi)血清肌酐升高≥ 30%者應啟動免疫抑制治療（1C）。

　　1.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑：

　　大量循證醫(yī)學結(jié)果顯示，單獨應用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）無論是短期還是長期在誘導MN緩解及腎功能保護方面均無明顯益處，故不主張單獨應用（1B）。

　　指南推薦首選激素聯(lián)合烷化劑（意大利方案），初始方案：第1、3、5 個月初給予甲潑尼龍1.0 g/d 靜滴3 d，之后改為0.5 mg/（kg . d）口服27 d；第2、4、6 個月停用激素，給予苯丁酸氮芥0.15 ~ 0.20 mg/(kg.d）或環(huán)磷酰胺2.0 ~ 2.5 mg/（kg.d）口服30 d（1B）。

　　該方案源于意大利Ponticelli 的一項開放性RCT 研究，試驗應用苯丁酸氮芥及激素按月輪流交替治療。隨訪10 年后，試驗組及對照組分別有92%、60%的患者存活且腎功能正常，兩組緩解率分別為61%（40%完全緩解）、33%（5%完全緩解），無論在降低尿蛋白還是腎功能保護方面差異均有統(tǒng)計學意義。

　　而在甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺與甲潑尼龍加苯丁酸氮芥方案比較試驗中，3 年內(nèi)兩組的完全或部分緩解率分別為93%及82%，腎功能對比無差異。但與環(huán)磷酰胺組相比，苯丁酸氮芥組發(fā)生嚴重不良事件中斷治療的患者較多（4%，12%）。因此認為環(huán)磷酰胺與苯丁酸氮芥相比安全性更好，但沒有證據(jù)表明環(huán)磷酰胺在疾病緩解方面優(yōu)于苯丁酸氮芥。

　　2.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：

　　病人符合激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療指征，但拒絕選擇意大利方案或有該治療方案的禁忌證，可選擇6 個月的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors, CNI）為初次治療方案（1C），此類藥物主要包括環(huán)孢素A 和他克莫司。

　　CNI 能抑制調(diào)節(jié)T 淋巴細胞增殖、活化、分化過程中的相關細胞因子的產(chǎn)生，從而抑制免疫。加拿大的Cattran 等對51 例患者進行了多中心前瞻性對照研究，所有患者口服**0.15 mg/（kg . d），試驗組加用環(huán)孢素A（3.7±2.0）mg/（kg . d），半年以后試驗組與單用小劑量激素組比較, 緩解率為75%比22%， 1 年以上者緩解率為48%比13%，兩組腎功能情況一致，未見環(huán)孢素A嚴重不良反應。

　　另有研究者發(fā)現(xiàn)與烷化劑加甲潑尼龍比較，環(huán)孢素A 加甲潑尼龍早期有助于提高患者的總體緩解率（85%與55%），但復發(fā)率較高（37.5%），而兩組在腎功能保護方面作用相當。

　　由于環(huán)孢素A本身可引起腎小管及腎血管結(jié)構(gòu)功能改變，故應對治療患者環(huán)孢素A的血藥濃度及腎功能定期進行檢測，且不推薦有小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化的患者使用。

　　在一項RCT試驗組使用他克莫司單藥治療IMN患者。這些患者（n = 25）腎功能正常，尿蛋白均值為8 g/24 h。接受他克莫司 0.05 mg/（kg ? d）治療12 個月，6 個月后逐漸減小劑量。

　　對照組采用保守治療方法（n = 23），18 個月后，他克莫司組患者疾病緩解率為94%，對照組僅為35%。對照組與試驗組分別有6 例、1 例患者達到次要觀察終點，即血肌酐升高50%。但停止使用他克莫司后，幾乎一半以上的患者疾病復發(fā)。

　　一項基于中國人群的Meta分析納入17 項研究共696 人，顯示了CNI 尤其是他克莫司對IMN可有效降低尿蛋白。幾乎沒有證據(jù)建議長期低劑量使用他克莫司以維持緩解率。這一療法費用昂貴且易導致糖尿病等突出不良反應，安全性尚未確定。

　　3.嗎替麥考酚酯：

　　嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil, MMF）是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑，且主要經(jīng)肝臟代謝，無明顯腎毒性。Branten 等發(fā)現(xiàn)MMF（1 g/ 次，2 次/d）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療12 個月，能有效緩解蛋白尿、改善腎功能，但其療效及耐受性并不優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且遠期療效有待于臨床RCT研究證實。Coppo[25] 比較了MMF 與激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的療效，發(fā)現(xiàn)MMF 在短期內(nèi)與后者同樣有效。

　　而Dussol 等的臨床RCT研究結(jié)果卻提示MMF 治療并不能有效降低特發(fā)性膜性腎病患者的蛋白尿和提高緩解率，且4 例治療組患者出現(xiàn)明顯不良反應。故MMF 尤其單獨應用時對IMN的療效尚不確切。

　　KDIGO指南不建議MMF作為單一治療用于IMN初次治療（2C）。

　　4.利妥昔單抗：

　　利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞表面抗原CD20 的人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地抑制B 淋巴細胞增殖及其活性，抑制免疫復合物形成。

　　對于利妥昔單抗治療IMN的研究僅有一些規(guī)模較小的試驗提供了一些可信的數(shù)據(jù)[27-29]。2010 年，F(xiàn)ervenza 等的一項前瞻性研究入組20 例IMN患者，基線尿蛋白持續(xù)大于5.0 g/d，靜滴利妥昔單抗（每周375 mg/m2，共4 周）。

　　無論尿蛋白如何變化，6 個月后再次給藥?；€尿蛋白為11.9 g/d 的患者在用藥12 個月及24 個月后分別降低至4.2 g/d 及2.0 g/d。同時24 個月后肌酐清除率從72.4 ml/(min ? 1.73 m2) 升至88.4 ml/(min . 1.73 m2)。

　　18 例完成24 個月隨訪的患者中有4 例獲得完全緩解，12 例獲得部分緩解（完全緩解加部分緩解率為80%）。1 例患者在隨訪中復發(fā)，沒有觀察到利妥昔單抗的毒性。另有一項新近研究觀察了100 例應用利妥昔單抗治療的IMN患者，平均隨訪29 個月，有65 例達到完全或部分緩解，緩解的平均時間為7.1 個月，GFR平均提高13.2 ml/(min .1.73 m2)，也未發(fā)現(xiàn)治療相關的副作用發(fā)生，對高風險IMN蛋白尿的緩解和腎功能的穩(wěn)定有明顯作用[31]。但KDIGO指南不建議利妥昔單抗用于IMN初次治療（2D）。

　　5.雷公藤多甙：

　　雷公藤的提取物雷公藤多甙在多種腎小球疾病如微小病變、MN和IgA腎病的治療中具有獨特的功效，研究表明雷公藤具有顯著的抗炎和免疫抑制、保護足細胞的功效。

　　一項前瞻性研究觀察了41 例單用雷公藤多甙和43 例雷公藤多甙聯(lián)合小劑量**治療IMN伴NS的臨床療效和安全性，單用雷公藤多甙治療3 個月有效率為51.2%，盡管減量后有部分患者病情反復，一年有效率仍在43.9%，遠超過IMN的自然緩解率和ACEI 或ARB的療效。

　　另外雷公藤多甙聯(lián)合小劑量激素能夠顯著提高療效，治療3 個月的有效率達到74.4%。治療6 個月、12 個月的有效率均顯著高于單用雷公藤多苷組。因此雷公藤多甙能有效減少膜性腎病患者蛋白尿，且患者的耐受性較好，不良反應少，是治療特發(fā)性膜性腎病的有效方法。

　　除上述免疫抑制劑治療，在2012 年KDIGO指南中還提及促腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤及一些免疫抑制劑的續(xù)慣治療等，但僅有一些小樣本的研究證明其有效性及安全性，缺乏大規(guī)模RCT支持，所以不建議促腎上腺皮質(zhì)激素用于IMN初次治療（2C）。

　　作為一線用藥的烷化劑和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑療效較為明顯，新型免疫抑制劑如利妥昔單抗的短期療效亦值得肯定，但同時免疫抑制治療亦暴露出不良反應及療程長短等方面的問題。

　　意大利方案的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)病情復發(fā)率為32%，且66%的患者存在較為嚴重的不良反應，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。這些限制了該療法的廣泛性臨床應用。

　　另外鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑本身具有一定的腎毒性，使用時需監(jiān)測血藥濃度及腎功能[36]，尤其在反復復發(fā)多次給予治療后的累積毒性是臨床醫(yī)生倍感棘手的問題。

　　此外幾乎所有免疫抑制劑均存在停藥或減量后的復發(fā)。這些問題也促使我們對新型免疫抑制劑及新的應用方法做出更多的研究和探索。

　　綜上所述，IMN的發(fā)病機制取得了重大進展，為深入闡明其發(fā)病機理和針對性的有效治療鋪墊了良好基礎。IMN診斷務必認真排除繼發(fā)因素后方可成立。

　　盡管循證醫(yī)學為我們合理、正確和有效治療IMN提供了大量有益的證據(jù)、經(jīng)驗和借鑒，但應該講高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的RCT 研究并不多，且絕大部分的循證醫(yī)學證據(jù)來源于西方國家，與中國的種族、生活環(huán)境等也有較大區(qū)別, 循證醫(yī)學臨床治療的結(jié)果給我國傳統(tǒng)、經(jīng)驗的治療方案帶來了啟示、思考和沖擊，值得借鑒、實踐和總結(jié)，但并不提倡盲目照搬。希望有更多、高質(zhì)量的中國人IMN的循證醫(yī)學證據(jù)，來指導和提高我國IMN的治療效果是我們期待的。