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    來自哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(CUMC) Herbert Irving綜合癌癥中心的一項新研究發(fā)現(xiàn)，兩個基因協(xié)同作用驅(qū)動了最致命的前列腺癌形式。這些研究結(jié)果有可能促成一種診斷測試來鑒別出那些有可能變得具有侵襲性的腫瘤，并為這一疾病開發(fā)出一種新的聯(lián)合療法。這項工作發(fā)表在5月12日的《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上。

    以往的一些研究已揭示出**M1和CENPF基因均與癌癥相關(guān)，但卻沒有任何的研究表明兩者有可能協(xié)同作用引起了最具侵襲性的前列腺癌形式。

    論文的共同資深作者、哥倫比亞大學(xué)內(nèi)外科醫(yī)生學(xué)會系統(tǒng)生物學(xué)教授Andrea Califano說：“單獨來講，兩個基因均未對前列腺癌做出顯著的貢獻(xiàn)。但當(dāng)兩個基因都開啟之時，它們協(xié)調(diào)作用激活了與最具侵襲性的前列腺癌形式相關(guān)的一些信號通路。”

    論文共同通訊作者、哥倫比亞大學(xué)泌尿科學(xué)教授及病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授Cory Abate-Shen博士說：“最終，我們希望這一研究發(fā)現(xiàn)可使醫(yī)生們能夠鑒別出罹患最具侵襲性前列腺癌的患者，從而讓他們得到最有效的治療。獲得一些生物標(biāo)記預(yù)測出哪些患者將對特異性的藥物產(chǎn)生反應(yīng)，將有望提供更個體化的癌癥治療方法。”

    科學(xué)家們普遍認(rèn)為癌癥的一個特征是多重遺傳改變。Califano 博士說：“然而，將驅(qū)動癌癥的少數(shù)基因與改變表達(dá)、但不直接促成癌癥的大量基因區(qū)分開來，證實是一項艱巨的任務(wù)。當(dāng)一些基因協(xié)同起作用時則變得更加的困難，因為不能逐個而必須成對地對它們進(jìn)行分析。例如，與癌癥相關(guān)聯(lián)的近1,000種基因可以組合成大約50萬個基因?qū)?，每個都有可能代表了一個協(xié)同作用腫瘤驅(qū)動子。如此龐大的數(shù)量向我們最好的統(tǒng)計學(xué)工具提出了挑戰(zhàn)，并需要先進(jìn)的系統(tǒng)生物學(xué)方法。”

    “前列腺癌尤其具有挑戰(zhàn)性，因為它具有各種臨床表現(xiàn)，卻只有相對較少的共有遺傳突變，”Abate Shen說。

    因此，為了找出驅(qū)動前列腺癌的關(guān)鍵基因，這一哥倫比亞大學(xué)研究小組設(shè)計出了一種新的實驗方法，他們利用一些計算方法比較了人類和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中驅(qū)動前列腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

    在許多癌癥研究中，研究人員依靠小鼠模型來鑒別出在疾病中表達(dá)的基因。“然而物種之間的一些遺傳差異使得難以將小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)延伸到人類身上，”Abate-Shen博士說。

    Califano 博士說：“通過追蹤兩個物種中這些腫瘤的調(diào)控關(guān)系，我們鑒別出了相同的惡性前列腺癌驅(qū)動基因，發(fā)現(xiàn)它們并不作為單獨的驅(qū)動因子發(fā)揮作用，而是一起作為成對的協(xié)同作用驅(qū)動因子起作用。”

    利用世界上最大的癌癥研究超級計算機(jī)，解析結(jié)果鑒別出了**M1和CENPF是小鼠和人類侵襲性前列腺癌的一個成對協(xié)同作用驅(qū)動子，這些調(diào)控因子共同控制了與兩個物種中最顯著的腫瘤標(biāo)志相關(guān)的一些遺傳程序。兩個基因單獨出現(xiàn)異常表達(dá)并不會激活這些程序。而當(dāng)共同起作用時，兩個基因嚴(yán)重破壞了癌細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅＞哂星忠u性的腫瘤。

    為了驗證**M1和CENPF的作用，研究人員在4種人類前列腺癌細(xì)胞系中逐個及共同沉默了基因的表達(dá)。單獨沉默任何一種基因都只會對細(xì)胞的腫瘤形成能力造成輕微的影響。而共同沉默兩個基因則可立刻完全終止小鼠體內(nèi)的腫瘤生長。這一觀察結(jié)果與協(xié)同相互作用相一致，表明兩個基因的聯(lián)合作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于它們單獨效應(yīng)的總和。

    研究人員隨后對接受了前列腺切除手術(shù)的900多名患者的前列腺癌進(jìn)行了分析。分析結(jié)果顯示**M1和CENPF共表達(dá)與最差的疾病預(yù)后之間存在驚人的相關(guān)性。與此形成鮮明對比的是，任一基因表達(dá)均與侵襲性疾病不相關(guān)。此外，兩種基因均無異常表達(dá)的腫瘤具有最好的預(yù)后。

    研究人員還證實，沉默這兩個基因?qū)е铝薖I3K和MAPK信號通路失活，這兩條信號通路均已知是侵襲性前列腺癌的標(biāo)志。“這更進(jìn)一步地增強(qiáng)了一種可能性：聯(lián)合治療靶向**M1和CENPF有可能能夠有效地阻止這一人類疾病，”Abate-Shen博士說。

    哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)與發(fā)育及泌尿科學(xué)教授Michael M. Shen博士說：“這還只是朝著更深入地了解癌癥遺傳學(xué)邁出的第一步。本研究中開發(fā)的工具和方法有可能在前列腺癌研究中具有廣泛的用途，跨物種計算分析也可用于鑒別其他癌癥及復(fù)雜疾病的病因。”