您所在的位置:首頁 > 血液科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > Cell子刊揭示血癌重要表觀遺傳機(jī)制
來自Norris Cotton癌癥中心的研究人員報(bào)告稱,發(fā)現(xiàn)了區(qū)別血液干細(xì)胞和血癌的一條新機(jī)制,他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。
Norris Cotton癌癥中心癌癥機(jī)制項(xiàng)目聯(lián)合主任、Geisel醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)副教授Patricia Ernst說:“化療往往會(huì)造成機(jī)體正常血液干細(xì)胞損傷,這些研究結(jié)果是朝著這一目標(biāo)—不損傷這些細(xì)胞的情況下殺死白血病細(xì)胞取得的一次重大進(jìn)展。”
該研究將焦點(diǎn)放在了MLL1基因調(diào)控的一條信號(hào)通路上。組蛋白修飾是生物表觀遺傳中重要的調(diào)控機(jī)制之一,由組蛋白轉(zhuǎn)移酶參與的組蛋白甲基化不僅對(duì)于造血干細(xì)胞的自我更新和維持起關(guān)鍵作用,并且可調(diào)節(jié)眾多與白血病發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的蛋白表達(dá)及活性。
MLL基因是trxG家族的重要成員。超過70%的兒童白血病可見MLL基因重排,成人急性髓系白血病(AML)患者約10%可見MLL基因重排。MLL的C端有SET結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域具有H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶活性。
當(dāng)MLL1基因受損時(shí),它可以引起白血病,這種血癌常常發(fā)生于極年輕的患者身上。研究人員發(fā)現(xiàn)正常版本的MLL1基因控制了許多其他的基因,以這種方式維持了血細(xì)胞生成。
“當(dāng)這一基因受損或斷裂時(shí),這種控制會(huì)發(fā)生混亂,導(dǎo)致正常血液細(xì)胞變?yōu)榘籽〖?xì)胞,”Ernst說。
在這篇新文章中研究人員發(fā)現(xiàn), MLL1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性并非是造血干細(xì)胞維持和MLL-AF9 融合癌基因驅(qū)動(dòng)的白血病形成的必要條件,而是與其伙伴基因MOF有關(guān),MOF將小的“乙?;?rdquo;化學(xué)修飾添加到了MLL1控制的基因附近。這一乙酰基修飾充當(dāng)了開啟基因的一個(gè)開關(guān)。當(dāng)這一功能遭到破壞時(shí),MLL1無法維持正常的血液干細(xì)胞。
研究人員還發(fā)現(xiàn)一種因控制長(zhǎng)壽而廣為人知的基因Sirtuin1,對(duì)抗了MLL1將一些重要干細(xì)胞基因上的“乙?;?rdquo;修飾維持在適當(dāng)量。相比之下,與MLL1相關(guān)的血癌失去了這種MOF-Sirtuin平衡,將不同的化學(xué)修飾放置在了導(dǎo)致白血病的一些基因上。
“研究結(jié)果表明,在某些白血病中聯(lián)合Sirtuin1阻斷藥物和MLL1阻斷藥物既可以保護(hù)生成正常血液的干細(xì)胞,同時(shí)也可以殺死白血病細(xì)胞,”Ernst說。
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