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    要點提示：   

   ☆ 抗精神病藥僅僅是Ｄ２受體阻斷嗎？

   ☆ 抗精神病藥聯(lián)合抗膽堿能藥，是福是禍？

  ☆ Ｄ２受體“部分激動劑”究竟指的是什么？

    重視其他遞質(zhì)系統(tǒng)的作用

    精神病是一種特殊的精神狀態(tài)，以個體與現(xiàn)實脫節(jié)為特征。其病因可追溯到多種起源：軀體疾病，如甲狀腺毒癥；神經(jīng)性，如驚厥障礙；“純”精神性，如精神分裂癥。與現(xiàn)實脫節(jié)可反應(yīng)在患者對世界的感知（幻覺），以及對這些感知的反應(yīng)（異常信念，如妄想及偏執(zhí)）上。

    抗精神病藥用于緩解大部分精神病性障礙。最初認為，此類藥物通過阻斷基底節(jié)紋狀體的多巴胺Ｄ２受體發(fā)揮藥理效應(yīng)；而當前的研究顯示，精神分裂癥的神經(jīng)化學(xué)機制更為復(fù)雜，涉及其他多種遞質(zhì)系統(tǒng)，如谷氨酸、５——ＨＴ及其他神經(jīng)肽（如神經(jīng)降壓素、膽囊收縮素及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等）。

    盡管當前有關(guān)精神分裂癥及精神病的知識愈發(fā)復(fù)雜，鑒于多巴胺仍是抗精神病藥所針對的主要系統(tǒng)，該系統(tǒng)仍然扮演著關(guān)鍵角色?？v然我們將抗精神病藥分為“經(jīng)典”和“非典型”兩大類，每種藥物均可能調(diào)節(jié)多巴胺之外的其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，進而具有不同的藥理學(xué)特征。

    例如，氟**醇和氯丙嗪同屬經(jīng)典抗精神病藥，但根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，后者可導(dǎo)致更為顯著的鎮(zhèn)靜、體重增加、便秘及視物模糊，這與氯丙嗪的組胺及膽堿能作用相關(guān)，而氟**醇則有所不同。事實上，很多當前使用的經(jīng)典及非典型抗精神病藥的組胺及膽堿能作用并未得到充分的重視。然而，它們可能與實際臨床關(guān)系密切。

    抗精神病藥 ＋ 抗膽堿能藥 ＝ ？

    理論上講，抗精神病藥通過阻斷Ｄ２受體緩解某些類型的精神病，尤其是伏隔核的Ｄ２受體。對于氯丙嗪及喹硫平等抗精神病藥而言，除阻斷ＤＡ受體之外，它們還具有膽堿能（毒蕈堿）阻斷效應(yīng)，這一效應(yīng)可導(dǎo)致我們的很多病人出現(xiàn)種種治療期望之外的副作用，如便秘及視覺模糊。

    膽堿能阻斷的另一個并未被我們深入了解的副作用為認知功能的惡化，包括維持及集中注意、工作記憶及喚起。精神分裂癥患者可能存在包括意志缺乏在內(nèi)的陰性癥狀，執(zhí)行功能同樣受損。正如其名，抗膽堿藥物阻斷膽堿在毒蕈堿型膽堿能受體的傳遞。這些藥物被用于減少抗精神病藥所導(dǎo)致的錐體外系反應(yīng)（ＥＰＳ）；然而，此類藥物的認知副作用常常被忽視。

    當使用苯扎托品等抗膽堿能藥物對抗ＥＰＳ時，我們的目的在于阻斷黑質(zhì)紋狀體處過度的乙酰膽堿傳遞，后者可最終導(dǎo)致運動副作用；而膽堿能傳遞過強與抗精神病藥所致Ｄ２受體阻斷相關(guān)，因為ＤＡ可調(diào)節(jié)膽堿神經(jīng)元對乙酰膽堿的釋放。因此，苯扎托品可減少抗精神病藥所導(dǎo)致的ＥＰＳ。然而，當我們使用苯扎托品時，該藥并不能選擇性地作用于紋狀體，而是廣泛阻斷腦內(nèi)存在毒蕈堿型受體處的膽堿能傳遞。

    上述內(nèi)容對我們的啟示是，我們或許可以使用抗膽堿能藥控制ＥＰＳ癥狀，這些藥物可能對患者的認知功能有害，尤其是那些已然存在陰性癥狀的精神分裂癥患者。換言之，因為這些患者已經(jīng)由于精神分裂癥病程而導(dǎo)致認知能力顯著受損，我們可能會通過無選擇性地使用抗膽堿能藥物使其雪上加霜。

    如果我們需要處方抗精神病藥，有一種思路是，我們可以給予患者那些已經(jīng)具有內(nèi)在抗膽堿能活性的藥物，如奧氮平或氯丙嗪。與其最后需要抗膽堿能藥物緩解ＥＰＳ，損害患者的認知功能，不如先下手為強，隨后再將藥物降低至最低有效劑量，這樣或許要好很多，而盡可能保留患者的認知功能則是更為理想的治療結(jié)局。

    真正了解“部分激動劑”

    第二代抗精神病藥物中，阿立哌唑是目前市面上唯一一種Ｄ２受體部分激動劑。顧名思義，所謂對ＤＡ受體的“部分激動”是相對于ＤＡ自身的“完全激動”而言。

    如果我們試圖使用抗精神病藥阻斷Ｄ２受體，如氟**醇，那么一種不“阻斷”反而“**”（即便是“部分”）Ｄ２受體的藥物如何能成為抗精神病藥呢？問題的關(guān)鍵在于，該藥究竟在大腦的哪個位置“部分激動”。根據(jù)精神分裂癥的“多巴胺假說”，伏隔核處于多巴胺能亢進狀態(tài)，該處的ＤＡ阻斷是有益的，因此我們會使用氟**醇阻斷Ｄ２受體，防止ＤＡ與受體結(jié)合。

    對于阿立哌唑而言，其“部分激動”僅僅發(fā)生于根據(jù)假說并無多巴胺存在的假想情形之下；而在那些多巴胺水平過高的腦區(qū)，阿立哌唑仍會與ＤＡ競爭Ｄ２受**點。若阿立哌唑處于有效劑量范圍（治療精神分裂癥時，高劑量療效似乎更佳），與ＤＡ競爭受**點的藥物分子水平也較高。需要指出的是，當阿立哌唑足以“戰(zhàn)勝”ＤＡ?xí)r，所產(chǎn)生的效應(yīng)為部分激動；而在ＤＡ相對過剩的狀況下，凈效應(yīng)為伏隔核內(nèi)ＤＡ傳遞的下降，而氟**醇在此處對Ｄ２受體的“完全阻斷”被認為有助于精神分裂癥的治療。

    換言之，即便有較高水平的阿立哌唑，其激活作用仍是“部分”的。對于精神分裂癥而言，越“部分”意味著越好，因為這將沒有那么多ＤＡ制造治療“噪音”。這一說法可能過度簡化，但在概念上是可接受的。

    總體而言，阿立哌唑的上述機制可能導(dǎo)致該藥的副作用較小，因為我們并沒有完全阻斷Ｄ２受體，而僅僅是“下調(diào)”了伏隔核內(nèi)的ＤＡ信號；而在多巴胺能不足時，部分激活Ｄ２受體可能有益。人們假定，精神分裂癥陰性癥狀的部分原因即在于前額葉皮質(zhì)ＤＡ能傳導(dǎo)缺陷，這可能是該病基因之殤的一部分，而一種至少可以部分激活ＤＡ受體的藥物可能在“一窮二白”時起到很大的幫助。因此從理論上講，在精神分裂癥的治療中，阿立哌唑具有“激活”或促進認知的效應(yīng)。

    總結(jié)

    雖然Ｄ２受體阻斷仍是緩解精神病的主要靶點，但過多的阻斷可能導(dǎo)致副作用，如ＥＰＳ及可能進一步惡化陰性癥狀的認知功能下降。因此，一個關(guān)鍵信息在于，永遠建議使用最低有效劑量。

    同樣重要的一點在于，在很多情況下，高效價的經(jīng)典抗精神病藥聯(lián)合用于減少ＥＰＳ的抗膽堿藥可能產(chǎn)生負性認知作用。阿立哌唑強調(diào)了維持多巴胺受體阻斷及激活平衡的重要意義：治療幻覺的同時，我們不必犧牲患者的認知功能。

    負責(zé)任的精神藥理學(xué)遠遠領(lǐng)先于我們有關(guān)治療適應(yīng)征及副作用的知識。為了患者的利益，我們應(yīng)試圖站在神經(jīng)科學(xué)的最高峰，讓科學(xué)來主宰治療，而不是對病人說“咱們試試這個藥，看看會發(fā)生什么。