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研究者開辟預(yù)防白血病復(fù)發(fā)新大道

2015-09-13 15:36 閱讀:1124 來源:醫(yī)脈通 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] 曾一度被認(rèn)為無明顯作用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域可能會(huì)預(yù)防急性髓系白血病(AML)復(fù)發(fā)。

    曾一度被認(rèn)為無明顯作用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域可能會(huì)預(yù)防急性髓系白血?。ˋML)復(fù)發(fā)。研究人員設(shè)計(jì)了一種小分子,這個(gè)分子能夠攻擊對(duì)AML患者化療產(chǎn)生抵抗的蛋白質(zhì)。

    這種蛋白質(zhì),被稱為STAT3,通過阻止癌細(xì)胞的死亡以及促進(jìn)癌細(xì)胞的增值,來干擾化療過程。這種小分子可以對(duì)其進(jìn)行定位,并能侵襲STAT3未預(yù)知的結(jié)合位點(diǎn),從而破壞其誘發(fā)疾病的效果。這項(xiàng)研究被Rice和Anderson教授領(lǐng)導(dǎo),其結(jié)果發(fā)表于本周出刊的《Angewandte Chemie》雜志上。

    Ball實(shí)驗(yàn)室早期進(jìn)行的一項(xiàng)研究使新靶向藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)成為可能。研究發(fā)現(xiàn),藥物靶點(diǎn)可通過無機(jī)銠基復(fù)合物識(shí)別出蛋白質(zhì)鏈上的特殊折疊,并能促使序列發(fā)生分子改變,為后續(xù)分析創(chuàng)建一個(gè)“標(biāo)簽”,從而使研究人員在分子水平上協(xié)助藥物分子識(shí)別靶點(diǎn)。

    STAT3蛋白質(zhì)代表“信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子-3”,是一種近40%AML兒童發(fā)生復(fù)發(fā)的可疑因素。這種新型銠(Ⅱ)催化劑被稱為MM-206,發(fā)現(xiàn)并修改蛋白質(zhì)卷曲螺旋上的抑制結(jié)合位點(diǎn)——蛋白質(zhì)卷曲螺旋相互盤繞在一起,并能釋放抑制劑、萘磺酰胺來修改位點(diǎn)。

    Ball說,“這是我們一直致力于將軛合物與銠結(jié)合兩種想法的融合。”“我們知道AML和其他癌癥中STAT3活性的增強(qiáng)能夠幫助癌癥細(xì)胞耐受化療,因此我們開發(fā)新的策略來組織這個(gè)過程,而這個(gè)會(huì)意味著對(duì)患者有確定的益處。”

    Ball說STAT3已經(jīng)成為科學(xué)家們?cè)噲D殺死癌癥細(xì)胞的目標(biāo)。他還說,“在更廣泛的意義上,STAT屬于‘無藥性蛋白質(zhì)間相互作用’,這種弱相互作用有一個(gè)很大的表面積,對(duì)此,我們尚未發(fā)現(xiàn)更好的藥物。”

 



    先前進(jìn)行的研究?jī)H僅圍繞STAT3的一個(gè)區(qū)域,它的SH2域獲得有限的成功。Ball說,“沒有證據(jù)證明人們已經(jīng)設(shè)法將卷曲螺旋作為藥物靶點(diǎn)。”盡管他的一篇論文中表明,這個(gè)方法也許值得一試,但他們并沒有進(jìn)行下去。

    他說,“從醫(yī)學(xué)角度上看,我們主要的進(jìn)展是這個(gè)化合物同樣適用于小鼠模型,所有其他化合物可在細(xì)胞中發(fā)揮作用,但在小鼠體內(nèi)并無足夠的有效性或穩(wěn)定性。”

    隨后的研究應(yīng)旨在提高這個(gè)復(fù)合物的變體。Ball說,“這個(gè)發(fā)現(xiàn)也產(chǎn)生了關(guān)于STAT3生物學(xué)新問題,并且指出了未來抗癌新方法的途徑,其中包括卷曲螺旋STAT3抑制劑聯(lián)合其他藥物的療法。”
 


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