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    高鐵血紅蛋白（methemoglobin，MetHb）是遺傳因素或吸收毒性化合物后由紅細(xì)胞產(chǎn)生的，其含量超過一定水平即可引起高鐵血紅蛋白血癥（methemo globinemia），分為獲得性和遺傳性兩大類。遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（hereditarymethemoglobinemia，HM）在國內(nèi)外被列為罕見病。近年來，由于酶檢測技術(shù)的進(jìn)步，有關(guān)HM的報道越來越多，其發(fā)病機(jī)制、臨床分型及治療方面的研究備受國內(nèi)外學(xué)者的重視，其中有關(guān)NADH-細(xì)胞色素65還原酶（NADH-dependent Cytochrome65 reductase,NADH-Cytb5R）基因突變的研究獲得了很大的進(jìn)展。

    1.有關(guān)概念

    1.1 高鐵血紅蛋白

    血紅蛋白（Hb）由珠蛋白和亞鐵血紅素組成，與氧結(jié)合生成氧合Hb。MetHb是去氧或氧合Hb中血紅素基團(tuán)的鐵離子從二價鐵被氧化為三價鐵的Hb衍生物。正常情況下，RBC內(nèi)有少量Hb會持續(xù)而緩慢地氧化成含三價鐵的MetHb。MetHb在每一血紅素部分的鐵原子有一凈正電荷，使它易于小的陰離子配體如CN-、N-、F-及Cl-結(jié)合，而與Hb的典型配體如O2及CO幾乎沒有親合力，從而降低血液的攜氧能力并且導(dǎo)致組織中氧氣釋放障礙，氧離曲線左移，造成功能性的貧血和Hb氧合障礙。

    1.2 高鐵血紅蛋白血癥

    RBC上具有一系列的酶或非酶促還原系統(tǒng)，保證MetHb的還原能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越Hb的氧化能力（MetHb還原速度為5%Hb總量/h，而Hb氧化的正常速度約為0.02%～0.12%Hb總量/h），體內(nèi)MetHb始終處于一定的平衡狀態(tài)（MetHb正常值：早產(chǎn)兒小于2.2%Hb總量；1歲以內(nèi)小于1.0%～1.5%Hb總量；1歲以后小于1%Hb總量）。酶促還原系統(tǒng)包括NADH-Cytb5R和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）脫氫酶介導(dǎo)的還原途徑，兩者分別占機(jī)體總還原能力的67%和5%，后者在正常生理情況下不是主要的還原途徑，僅在外來電子傳遞物（如亞甲藍(lán)）存在時才能發(fā)揮作用；非酶促還原系統(tǒng)主要有維生素C和谷胱甘肽，二者分別占機(jī)體總還原能力的16%和12%。由此可見MetHb還原過程主要依賴NADH-Cytb5R，一旦缺乏此酶，將導(dǎo)致MetHb的異常堆積。當(dāng)MetHb生成過多及還原障礙時，MetHb和Hb的比例失衡，超過上述水平即形成高鐵血紅蛋白血癥。

    1.3 NADH-Cytb5R

    又稱NADH-MetHb還原酶或二磷酸吡啶核苷黃遞酶（diphosphopyridine nucleotide diaphorase，DPND），經(jīng)Hultquist和Passon等人的研究發(fā)現(xiàn)，該酶并不能直接還原MetHb而需要有細(xì)胞色素b5（cytochromeb5，Cytb5）作為電子傳遞體，自20世紀(jì)80年代后即改稱為NADH-Cytb5R。

    1.3.1 NADH-Cytb5R的分子結(jié)構(gòu)
    NADH-Cytb5R基因位于22號染色體長臂（22q13-qter），全長31kb，含9個外顯子和8個內(nèi)含子，其cDNA全長1974bp，有903bp的開放閱讀框，編碼301個氨基酸。NADH-Cytb5R是含有黃素的單鏈蛋白，它在體內(nèi)有兩種形式：一是可溶型，存在于紅細(xì)胞胞漿內(nèi)，由275個氨基酸殘基組成，可使MetHb還原；另一種為膜結(jié)合型，主要結(jié)合于線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，含300個氨基酸殘基，是可溶型NADH-Cytb5R分子的N端多了一個含25個氨基酸殘基的疏水肽段所構(gòu)成。目前認(rèn)為兩型NADH-Cytb5R是由同一基因編碼，具有相同的催化活性，但有兩個啟動子，分別轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生不同的mRNA，各自翻譯成可溶型和膜結(jié)合型NADH-Cytb5R。
    注：（1）需要NADPH參與，而NADPH的產(chǎn)生大部分依賴于磷酸戊糖途徑，即需要葡萄糖6-磷酸脫氫酶的參與。（2）需要NADPH-MetHb還原酶。

    1.3.2 NADH-Cytb5R的主要功能
    NADH-Cytb5R的主要生化功能是將NADH上的電子轉(zhuǎn)移至Cytb5上，生成還原型Cytb5，后者無需酶催化直接將電子轉(zhuǎn)移給MetHb，使三價鐵還原為二價鐵。除此之外，NADH-Cytb5R還參與體內(nèi)脂類代謝，如脂肪酸的去飽和延伸、膽固醇合成以及由P450介導(dǎo)的體內(nèi)藥物代謝等生化過程。

    1.3.3 NADH-Cytb5R的基因突變
    NADH-Cytb5R基因的錯義突變可導(dǎo)致NADH-Cytb5R活性降低或穩(wěn)定性下降（容易被降解）。自20世紀(jì)80年代以來，日本以及其他一些國外學(xué)者對NADH-Cytb5R基因的突變類型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)一些不同的突變類型，其中多數(shù)為點(diǎn)突變，其次是堿基缺失。迄今為止，國內(nèi)外學(xué)者在患者中已發(fā)現(xiàn)40多種不同的基因突變，包括在我國發(fā)現(xiàn)的4種突變類型（即R57Q、L72P、C203Y和M176T），其中M176T（ATG→ACG）為最新發(fā)現(xiàn)突變類型。

    2.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的臨床表現(xiàn)

    廣義的HM包括：血紅蛋白M（HbM）癥、個別不穩(wěn)定血紅蛋白所引起的異常血紅蛋白血癥、遺傳性Cytb5缺陷及NADH-Cytb5R缺陷所致的HM，其中以后者最為多見，也最為重要。

    該病典型的臨床表現(xiàn)是皮膚、粘膜出現(xiàn)灰藍(lán)色發(fā)紺，而不伴有心肺疾患和其它癥狀，臨床上易誤診為心肺疾病或神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。臨床表現(xiàn)與血MetHb的水平相關(guān)：MetHb占10%～15%Hb總量時，皮膚、粘膜開始出現(xiàn)紫紺；含量達(dá)20%～30%，可出現(xiàn)乏力、頭昏、頭痛、心動過速等癥狀；含量達(dá)30%～40%則出現(xiàn)缺氧的表現(xiàn)；超過60%Hb總量時有明顯缺氧，如全身抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸衰竭等中樞神經(jīng)癥狀，若搶救不及時，可發(fā)展為呼吸循環(huán)衰竭甚至死亡。癥狀的嚴(yán)重程度完全取決于組織缺氧的程度，若合并降低血氧分壓的疾?。ㄘ氀⑾忍煨孕呐K?。┛杉又馗哞F血紅蛋白血癥。

    正常人在接觸氧化劑時，一般不至于引起高鐵血紅蛋白血癥，而新生兒和小嬰兒由于體內(nèi)胎兒血紅蛋白的存在及NADH-Cytb5R的活性暫時減少（新生兒時期NADH-Cytb5R的活性僅為成人的60%，在4月齡時仍明顯低于成人水平），對此類藥物比較敏感，可能出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥。雜合子型NADH-Cytb5R缺陷者平時不出現(xiàn)紫紺，服用氧化性藥物后較正常人容易出現(xiàn)癥狀。

    2.1 NADH-Cytb5R缺陷所致的高鐵血紅蛋白血癥

    本癥為22號染色體隱性遺傳性疾病，1845年Francois首次報道，雖少見但全球分布，迄今世界各地已報道不下數(shù)百例，尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但有研究證實在愛斯基摩人和美洲印第安人中NADH-Cytb5R缺陷率為15/20000。在日本和我國也有多例報道，國內(nèi)共檢出11個患病家系，其中6個家系在福建地區(qū)（閩侯縣2個，長樂市、三明市、寧德縣、永泰縣各1個）。NADH-Cytb5R的缺陷致紅細(xì)胞內(nèi)MetHb的還原障礙，但由于紅細(xì)胞內(nèi)其它還原系統(tǒng)的代償作用，血中MetHb含量一般不高，約10%～50%。目前國外所稱的HM，如未作特殊說明通常即指遺傳性NADH-Cytb5R缺陷癥。

    該病的臨床分型尚未達(dá)成共識，近年來多數(shù)學(xué)者主張分為兩種類型：I型很少見，其還原酶缺陷只限于紅細(xì)胞內(nèi)，耐受性好，不影響壽命，臨床僅有紫紺發(fā)生，常被忽視。Ⅱ型最常見，占所有HM的10%～15%，酶活性多小于正常的20%，機(jī)體所有細(xì)胞均有NADH-Cytb5R缺陷，以持續(xù)性的、進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)損害為特征，臨床表現(xiàn)除紫紺外，還有精神發(fā)育遲緩、小頭畸形、對稱性手足徐動樣的運(yùn)動、斜視、角弓反張和肌張力增高，多于幼年期夭折，鮮有活至成年者。目前，國內(nèi)尚未見Ⅱ型HM的病例報道。此外，有學(xué)者提出Ⅲ型的存在，還原酶缺乏在紅細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞系統(tǒng)，臨床上也只表現(xiàn)紫紺，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該型應(yīng)歸為I型。

    2.2 Cytb5缺陷所致的高鐵血紅蛋白血癥

    Hegesh和Kaftory報道了1例因Cytb5缺陷，臨床上有高鐵血紅蛋白血癥表現(xiàn)的病人。另有報道1例因Cytb5的基因突變，使其mRNA拼接異常，細(xì)胞內(nèi)Cytb5缺乏所致高鐵血紅蛋白血癥。該病系常染色體隱性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性紫紺。

    2.3 HbM癥所致的高鐵血紅蛋白血癥

    此癥為常染色體顯性遺傳，是由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致MetHb還原障礙，形成高鐵血紅蛋白血癥，而NADH-Cytb5R的活性正常。多有家族史，較罕見，僅發(fā)現(xiàn)雜合子，故高鐵血紅蛋白濃度一般不超過30%。

    HbM癥共發(fā)現(xiàn)5種，其中4種HbM（包括HbM-Boston、Iwate、Saskatoon及HydePark）其α或β肽鏈中的近端或遠(yuǎn)端的組氨酸由酪氨酸替代，酪氨酸的酚側(cè)鏈與血紅素的鐵相結(jié)合，形成穩(wěn)定的苯復(fù)合體，鐵被氧化為三價鐵。另有1種HbM-Milwaukee（密爾沃基），系β肽鏈上第67位置上的纈氨酸為谷氨酸所替換，致使谷氨酸的γ羧基組與血紅素的三價鐵相聯(lián)結(jié)，鐵離子不易被還原，形成HbM的MetHb。HbM的MetHb無法借助紅細(xì)胞內(nèi)酶的作用而還原。HbM癥純合子多不能存活，雜合子臨床多表現(xiàn)為持續(xù)性的紫紺，少數(shù)間歇發(fā)作。

    2.4 不穩(wěn)定Hb所致的高鐵血紅蛋白血癥

    不穩(wěn)定Hb變異體對氧化劑的異常易感性致血液中MetHb的濃度升高，但不足以引起臨床上的紫紺癥狀，溶血是其主要的表現(xiàn)。Hb蘇黎世（Hb2H）β163組氨酸→精氨酸就是不穩(wěn)定Hb的例子。

    3.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的診斷與鑒別診斷

    自幼開始或突然出現(xiàn)灰藍(lán)色的發(fā)紺，且發(fā)紺與呼吸困難不成比例，不能用心臟或肺部疾病解釋，經(jīng)氧療而無效者，應(yīng)考慮有高鐵血紅蛋白血癥的可能性。抽出血液呈巧克力褐色，在空氣中振蕩15min后不變紅色，但加入還原劑后即轉(zhuǎn)為鮮紅色，可初步診斷為高鐵血紅蛋白血癥。在502～632nm之間，MetHb有特殊吸收光譜，當(dāng)其含量大于15%時，在632nm處有一深色特殊吸光帶，經(jīng)加入幾滴5%氰化鉀溶液（氰化鉀實驗）后即見消失。先天性紫紺患者，尤其是有近親婚史的應(yīng)懷疑是酶缺陷型HM，可通過直接測定患者紅細(xì)胞溶解液的NADH-Cytb5R活性得到證實。若MetHb水平升高，但NADH-Cytb5R的活性正常，要考慮獲得性高鐵血紅蛋白血癥。淀粉凝膠電泳分析有助于診斷HbM。

    鑒別診斷方面，小嬰兒要除外紫紺型先天性心臟病，多伴有明顯的缺氧表現(xiàn)及有關(guān)的體征，氧分壓及血氧飽和度低，血液與空氣混合后要轉(zhuǎn)紅。而高鐵血紅蛋白血癥患者氧分壓及血氧飽和度可正常。年長兒要除外硫化血紅蛋白血癥（sulfhemoglobinemia），是指硫磺分子與血紅蛋白結(jié)合，其發(fā)病率更低，但臨床癥狀較重，可用氰化鉀實驗鑒別。多數(shù)可以導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥的藥物，尤其是磺胺類藥物和非那西汀也可以引起硫化血紅蛋白血癥，確診要用分光光度法或氣相色譜法來測定硫化血紅蛋白的含量。亞甲藍(lán)或維生素C治療無效，對癥治療為主，必要時可用換血療法。

    4.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的治療

    NADH-Cytb5R缺陷及Cytb5缺陷所致的高鐵血紅蛋白血癥患者除非為了改善紫紺的容貌，一般無須治療。但新生兒期由于胎兒血紅蛋白的存在、氧離曲線的左移及氧氣離解困難等因素，可以導(dǎo)致動脈血氧含量的減低，所以MetHb最好維持在小于10%Hb總量。每日口服維生素C或核黃素足以維持MetHb含量在5%以下。當(dāng)患者有癥狀（部分學(xué)者認(rèn)為有癥狀且MetHb含量大于20%Hb總量）或MetHb含量大于30%Hb總量，推薦靜脈使用亞甲藍(lán)（1～2mg/kg），可迅速降低MetHb的濃度至正常水平，必要時1h后重復(fù)上述劑量，紫紺消退后可改為3～5mg/（kg.d）口服。亞甲藍(lán)無效時可選用高壓氧、換血療法或血液透析。有臨床病例證實，外科手術(shù)麻醉前靜脈應(yīng)用亞甲藍(lán)1mg/kg可以有效地降低MetHb的水平，從而避免手術(shù)期間低氧血癥的發(fā)生，但亦有學(xué)者對此結(jié)論提出異議。目前，本病預(yù)后良好，但對Ⅱ型HM的進(jìn)行性和彌漫性特點(diǎn)仍無對策。

    HbM癥所致的高鐵血紅蛋白血癥應(yīng)用維生素C或亞甲藍(lán)無效，雜合子預(yù)后較好，病人對運(yùn)動的耐受力接近正常，其壽命與正常人無異，無須治療，但純合子多不能存活。

    不穩(wěn)定Hb所致的高鐵血紅蛋白血癥患者不接觸氧化劑就可避免高鐵血紅蛋白血癥，無需特殊治療。

    5.問題與展望

    基于流行病學(xué)觀察，有必要對HM在人群中的發(fā)病情況進(jìn)行大規(guī)模調(diào)查。同其他遺傳病一樣，目前對HM尚無根治的辦法，預(yù)防該病發(fā)生的首要環(huán)節(jié)在于防止有NADH-Cytb5R基因缺陷的胎兒降生，國外已成功開展對HM尤其Ⅱ型HM的產(chǎn)前基因診。

    HM的基因治療也是一個令人感興趣的課題。一方面，對人NADH-Cytb5R基因的治療是理想目標(biāo)：NADH-Cytb5R基因是典型的單拷貝基因，且目前發(fā)現(xiàn)的NADH-Cytb5R基因突變均位于編碼區(qū)，不涉及調(diào)控區(qū)；細(xì)胞對NADH-Cytb5R表達(dá)量的要求不嚴(yán)格。但另一方面，對NADH-Cytb5R基因缺陷進(jìn)行基因治療又面臨一個棘手的問題：NADH-Cytb5R在體內(nèi)分布廣泛，矯正部分細(xì)胞的NADH-Cytb5R基因缺陷難以奏效。