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    近幾十年來，糖尿病發(fā)病率的迅猛增長已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)有目共睹的事實，而糖尿病導(dǎo)致的血管病變是病人致死、致殘的主要原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2007-2008年我國成人糖尿病的發(fā)病率為9.7％，比1994年增長近3倍[1]，據(jù)估計目前我國的糖尿病人已經(jīng)超過1個億。眾所周知，糖尿病是心血管疾病 （cardiovascular disease，CVD）的重要危險因素之一，早在2001年美國成人膽固醇教育計劃Ⅲ（ATP-Ⅲ）就將糖尿病列為冠心病等危癥[2]，故而在糖尿病的治療中預(yù)防及減少心血管事件的發(fā)生、降低由此引發(fā)的死亡率是必須采取的措施之一，他汀類藥物也因此在糖尿病的治療中得到普遍肯定。隨著眾多高質(zhì)量的他汀類藥物的臨床和基礎(chǔ)研究成果的公布，人們對他汀類藥物在糖尿病人群中的應(yīng)用也有了越來越深入的認(rèn)識，本文就有關(guān)糖尿病人的他汀類藥物的應(yīng)用作一介紹。

    1 他汀類藥物在糖尿病人群中應(yīng)用的必要性

    1.1 糖尿病人群的異常脂代謝

    糖尿病是一種代謝性疾病，在糖代謝異常的同時往往還存在脂代謝異常，后者在糖尿病人群中明顯高于非糖尿病人群。糖尿病患者脂代謝異常的特點(diǎn)是：甘油三酯（triglyceide，TG）升高比較突出；低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproten-cholesterol，LDL-C）的總水平可能不高，但其中具有強(qiáng)致動脈粥樣硬化作用的小而致密的LDL（small-dense low density lipoprotein，sdLDL）及載脂蛋白B（apolipoprotein B，apo B）水平升高；高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平降低。此外，高血糖能夠增加人體內(nèi)的氧化應(yīng)激、激活與炎性因子合成密切相關(guān)的核因子？B（nuclear factor ?B，NF-?B），從而進(jìn)一步增強(qiáng)致動脈粥樣硬化作用。糖尿病患者的這種脂代謝特點(diǎn)使其CVD的發(fā)生是非糖尿病患者的2－4倍，而且多支冠脈病變及嚴(yán)重斑塊負(fù)荷更為常見[3]。

    正因為這種脂代謝異常的特點(diǎn)，2011年歐洲血脂異常防止指南提出：糖尿病患者一旦發(fā)現(xiàn)靶器官損害即在總體CVD危險評估中被視為極高危者，應(yīng)對的治療措施中首推他汀[4]。他汀通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）阻斷膽固醇的合成，加速LDL-C的分解，同時能夠在一定程度上降低TG及升高HDL，是迄今為止較為全面的一種調(diào)脂藥物。而且，他汀調(diào)脂之外的抗動脈粥樣硬化作用（如抗炎、改善內(nèi)皮功能、抗凝等）更是使其成為治療糖尿病患者血管病變的不二選擇。

    1.2 他汀類藥物在糖尿病人群中的心血管疾病的二級預(yù)防

    1994年，4S試驗首次指出他汀治療CVD能夠顯著降低心血管事件及死亡率[5]，隨后400余個他汀臨床研究進(jìn)一步奠定了其在心血管疾病二級預(yù)防中的不可動搖的基石地位[5-13]。對這些臨床研究的薈萃分析更進(jìn)一步顯示，相對于安慰劑，他汀能夠使CVD患者在降低全因死亡、CVD死亡及減少非致死性心肌梗死事件、冠脈血運(yùn)重建事件等方面全面獲益。

    在4S（1994）、CARE（1996）、LIPID（1998）等臨床研究的糖尿病亞組中他汀治療與安慰劑組相比能夠使心血管事件顯著減少，經(jīng)薈萃分析顯示下降28％，但其下降幅度與他汀治療的非糖尿病組相似，故而糖尿病患者似乎并沒有更多獲益[14]。盡管如此，他汀仍然在2011年美國ADA糖尿病治療指南中受到強(qiáng)力推薦[15]：糖尿病患者合并CVD時無論其基線血脂水平如何都應(yīng)該接受他汀治療以降低心血管事件發(fā)生的危險性。

    1.3 他汀類藥物在糖尿病人群中的心血管疾病的一級預(yù)防

    動脈粥樣硬化在人體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展直至引發(fā)相應(yīng)癥狀并且造成嚴(yán)重危害需要經(jīng)歷一個漫長的演變過程，其啟動時間甚至可以追溯到兒童時期，因此理論上他汀對抗動脈粥樣硬化的治療應(yīng)該在CVD出現(xiàn)之前的更早時期開始，即CVD的一級預(yù)防。大規(guī)模臨床試驗證實，無論研究對象的膽固醇處于增高水平（WOSCOPS-1995，MEGA- 2006）還是一般水平（ACAPS-1994，AFCAPS/TexCAPS-1998，ASCOT-2003， JUPITER-2008），他汀均可以顯著降低心血管事件的發(fā)生率及死亡率。有學(xué)者對 2008年以前的20個他汀在CVD一級預(yù)防中的作用的隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行薈萃分析，結(jié)論是他汀治療組全因死亡風(fēng)險下降7％，心肌梗死風(fēng)險下降27％，均與非治療組有顯著性差異[16]。

    MRC/BHF 心臟保護(hù)研究（2003）首次針對糖尿病人群進(jìn)行他汀治療的研究 [17]，結(jié)果顯示入選的5963例糖尿病患者無論是否有CVD、無論血脂水平如何，他汀治療組的心血管事件發(fā)生率都有明顯下降。隨后，C**S研究成果（2004）的公布使人們對他汀在糖尿病患者的CVD一級預(yù)防中的作用提高到一個新的認(rèn)識水平 [18]，被認(rèn)為是糖尿病防止的一個里程碑。在C**S研究中，2838例患有糖尿病同時LDL-C處于一般水平的患者在排除CVD后被隨機(jī)分入他汀治療組和安慰劑組，平均隨訪3.9年發(fā)現(xiàn)他汀治療組主要心血管事件發(fā)生率與安慰劑組比較下降37％，同時在降低急性冠脈綜合征、冠脈血運(yùn)重建、中風(fēng)、全因死亡率等各方面指標(biāo)中他汀治療組都具有顯著的優(yōu)勢，以致研究者決定提前2年終止此試驗研究。

    基于對動脈粥樣硬化病理過程的認(rèn)識和上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，越來越多的醫(yī)生開始認(rèn)同對糖尿病患者需要盡早評估是否應(yīng)用他汀治療：40歲以上的糖尿病患者如果具有1種或多種CVD危險因素，無論血脂水平如何以及是否有CVD，都能夠從他汀中獲益；40歲以下糖尿病患者如果LDL-C>100mg/dl或者具有多種CVD危險因素，盡管無CVD也需要應(yīng)用他汀[15]。

    2 他汀類藥物在糖尿病人群中應(yīng)用的合理劑量

    早期臨床研究奠定了他汀在CVD治療中的基石地位以后，后續(xù)臨床研究開始探討他汀劑量在CVD防止中的作用[19-23]，這其中包括MIRACL（2001）、PROVE IT（2004）、A-Z（2004）、IDEAL（2005）、TNT（2005）等非常有影響力的臨床試驗研究。這些研究提示相對于常規(guī)劑量的他汀治療，大劑量他汀的強(qiáng)化治療可以更多地降低LDL-C水平，更有效地預(yù)防心血管事件的發(fā)生，尤其對心血管事件高危的患者（如糖尿病、急性冠脈綜合征等）更是如此。2010年CTT（Cholesterol Treatment Trialists）薈萃分析總結(jié)26項大規(guī)模應(yīng)用他汀治療的隨機(jī)臨床試驗進(jìn)一步確定了LDL-C水平降低與 CVD降低之間有劑量依賴關(guān)系[24]， LDL-C每降低 1mmol/L，冠心病死亡率、其他心源性死亡率及全因死亡率均有顯著性下降（分別是20％、11％、10％）。

    由于糖尿病人群是公認(rèn)的CVD的高危人群，上述研究成果必然會對他們的他汀治療產(chǎn)生影響。2011年歐洲血脂異常防止指南和美國ADA糖尿病治療指南都對糖尿病人群的LDL-C管理提出了嚴(yán)格的要求[4,15]：對于沒有CVD的糖尿病患者LDL-C的目標(biāo)水平是<100mg/dl；對于具有CVD的糖尿病患者LDL-C的目標(biāo)水平是<70mg/dl。這樣嚴(yán)格的血脂管理對于糖尿病患者可能就意味著比常規(guī)劑量更大的大劑量他汀治療，如果患者在可耐受的最大治療劑量下LDL-C水平仍不能達(dá)標(biāo)，LDL-C比原有水平下降30－50％也被認(rèn)為治療達(dá)標(biāo)。

    3 他汀類藥物在糖尿病人群中應(yīng)用的安全性評估

    如前所述，糖尿病人群在CVD的一級預(yù)防和二級預(yù)防中都需要他汀類藥物治療，而且為了使LDL-C達(dá)標(biāo)還有可能接受大劑量他汀類藥物治療，這就使人們不得不關(guān)注他汀類藥物的安全問題。

    3.1 早期發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物的副反應(yīng)

    肌病和肝臟副作用是最早引起人們關(guān)注的他汀的比較嚴(yán)重的副反應(yīng) [4,25,26]。肌病比較常見的臨床癥狀是肌肉疼痛無力，伴或不伴有肌酸激酶（CK）升高，可以出現(xiàn)在他汀治療的任何階段。有報導(dǎo)大約5％應(yīng)用他汀的患者會出現(xiàn)肌肉癥狀但不伴有CK升高，僅有1/100,000患者出現(xiàn)橫紋肌溶解。肝臟副作用主要表現(xiàn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，臨床上常出現(xiàn)納差、腹脹、惡心等癥狀，但是ALT、AST升高達(dá)正常上限值3倍以上的人數(shù)大約僅占應(yīng)用他汀患者的0.5－2％。與肌病不同，肝臟副作用通常出現(xiàn)于他汀治療開始的前3個月。一般認(rèn)為，在他汀劑量大、他汀種類不能耐受、高齡、女性、合并其他疾?。ㄈ缒I病、肝?。⒙?lián)合用藥等情況下使用他汀更容易出現(xiàn)肌病和肝臟副作用等副反應(yīng)。

    盡管他汀有上述2個副反應(yīng)，但是能夠?qū)е禄颊咚劳龅膰?yán)重副反應(yīng)僅有極罕見的橫紋肌溶解，其他肌病和肝臟副作用在減小劑量、更換其他他汀、停藥等妥善處理后不會給患者造成永久性傷害。

    3.2 新發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物的副反應(yīng)

    由前述可知，肌病和肝臟副作用不會成為他汀應(yīng)用的障礙，但是人們對它的安全性的疑慮始終沒有消失，比較受關(guān)注的是癌癥、新發(fā)糖尿病、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害（如記憶力減退、腦出血）等。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)，除新發(fā)糖尿病外，其他幾種疾病與他汀無關(guān)。

    關(guān)于他汀可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的關(guān)注[13]。隨后有學(xué)者對既往13項大規(guī)模臨床試驗研究重新評估新發(fā)糖尿病的風(fēng)險后進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示他汀治療組較對照組增加新發(fā)糖尿病患者 174例[27]。CORALL研究（2011）監(jiān)測糖尿病患者在接受大劑量他汀治療后血糖的變化也發(fā)現(xiàn)這些患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）明顯升高[28]。現(xiàn)在，人們已經(jīng)逐漸接受他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的說法，但是在現(xiàn)有臨床證據(jù)下他汀防止CVD的基石地位并沒有被撼動。相對于新增的糖尿病風(fēng)險，他汀使CVD患者及糖尿病患者的獲益仍然是巨大的，不過定期監(jiān)測血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一個問題。

    綜上所述，糖尿病人群常常同時伴隨脂代謝異常，這也是導(dǎo)致糖尿病血管病變的重要機(jī)制，不論是針對糖尿病患者CVD的一級預(yù)防還是二級預(yù)防，他汀類藥物在糖尿病人群中應(yīng)用都值得推薦，在醫(yī)生指導(dǎo)下正確應(yīng)用他汀的安全性已經(jīng)得到充分證實，他汀類藥物用于糖尿病患者在降低其心血管事件中具有重要價值。（天津醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 作者：劉相麗）