快速掌握富馬酸丙酚替諾福韋的作用特點
2019-06-13 19:46
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來源：國際肝病網(wǎng)
作者：點*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] 在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風險的患者應考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風險，應考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應選擇TAF）。
2019年1月12日，韋立得（富馬酸丙酚替諾福韋，TAF）在北京、上海、廣州、成都、武漢、西安等城市，六地聯(lián)動共同舉辦韋立得區(qū)域上市會。TAF真正服務我國慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者的步伐越來越近。本文根據(jù)已公布的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)總結(jié)了TAF的特點，希望能給醫(yī)生的臨床工作提供一些便利。
TAF特有的靶向肝臟機制賦予其高效安全的特征
TAF的體外血漿半衰期達90min，顯著長于TDF的0.4min，在血漿中更穩(wěn)定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發(fā)現(xiàn)，≤25mg的TAF能達到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[2]。對機制的進一步研究[3]顯示，TAF能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動力學研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[4]。
TAF的抗病毒療效與TDF相似
TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6，7]顯示，25mg的TAF抑制HBV**的作用與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當，二者均具有卓越的抗病毒作用。
全球研究中，治療144周時，TAF組和TDF組的病毒學應答率（HBVDNA＜29IU/mL）在HBeAg陰性人群分別為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg陽性人群分別為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
TAF具有更高的生化學應答
TAF與TDF相比，能取得更高的ALT復常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L），治療為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽性人群）。如圖2。
最近對ALT復常與肝癌風險的關(guān)系得到了很多熱議和關(guān)注。例如，AASLD2018上韓國學者報告[8]，ALT復常是預測慢乙肝肝癌發(fā)展的***替代性指標。同期來自歐洲的研究提示，慢乙肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[9]。我國香港學者的研究表明，慢乙肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[10]。而在2018年年底引起熱議的發(fā)表于JAMAOncology的文章中[11]，TDF治療后比恩替卡韋能顯著降低更多肝癌風險（推測核苷酸類似物產(chǎn)生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個原因），而分析顯示，TDF治療的ALT復常率更高，并且ALT是影響HCC發(fā)生的因素。上述結(jié)果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數(shù)據(jù)能夠進一步探索闡明。
TAF治療144周“零”耐藥
TAF全球III期臨床試驗[12]中，治療144周未檢測到與TAF耐藥有關(guān)的變異，突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見下降，意味著TAF治療144周保持“零”耐藥。我國慢乙肝患者治療96周同樣未發(fā)現(xiàn)耐藥。
TAF的腎臟、骨骼安全性顯著優(yōu)于TDF
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗48周、96周和144周的結(jié)果均一致顯示，TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關(guān)參數(shù)性均顯著優(yōu)于TDF。與TDF組相比，TAF治療對腎臟功能的影響顯著更小，eGFRCG的下降更少（圖3），近端小管蛋白尿標志物的變化更小。
同樣，TAF治療對骨密度的影響也顯著更小，治療3年，TAF組的脊柱和髖關(guān)節(jié)的BMD變化輕微，而TDF組呈明顯下降（圖4）。
不僅如此，TDF治療的患者換用TAF后，腎臟和骨骼的安全性指標均持續(xù)改善，說明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復。
TAF安全性良好，適用人群更廣
除具有良好的腎臟和骨骼安全性外，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度[13]。
因應用TDF時曾有過乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例報道[14]，TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標簽中做出了黑框警告。TAF上市不到半年，2017年4月，美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內(nèi)容[15]，目前在中國已經(jīng)獲批的TAF說明書中，沒有黑框警告。但說明書中也提到，任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果如果提示使用TAF治療過程中，如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應當暫停TAF治療。
此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進行中，目前數(shù)據(jù)尚不充分（少于300例），但根據(jù)說明書中對于生育、生殖的動物研究數(shù)據(jù)以及TDF的母嬰阻斷數(shù)據(jù)，TAF說明書中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用[13]。
TAF卓越的安全性還體現(xiàn)在[13]：
●無需針對年齡為65歲及以上的患者調(diào)整劑量。
●輕、中、重度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。
●沒有觀察到TAF治療的患者出現(xiàn)近端腎小管病變或范可尼綜合征。
●無需針對肝功能損害患者調(diào)整劑量。
●關(guān)于生殖毒性，動物研究未發(fā)現(xiàn)TAF存在直接或間接有害影響。
指南推薦
在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風險的患者應考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風險，應考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應選擇TAF）。
參考文獻
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.AgarwalK，F(xiàn)ungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533-540.
3.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
4.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
7.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
8.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.WongGL，ChanHL，TseYK，etal.Normalon-treatmentALTduringantiviraltreatmentisassociatedwithalowerriskofhepaticeventsinpatientswithchronichepatitisB.JHepatol.2018Oct；69(4)：793-802.
11.ChoiJ，KimHJ，LeeJ，etal.RiskofHepatocellularCarcinomainPatientsTreatedWithEntecavirvsTenofovirforChronicHepatitisBAKoreanNationwideCohortStudy.JAMAONcology.2018.Sep27
12.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
13.富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產(chǎn)品說明書.2018年版
14.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
15.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
16.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
TAF特有的靶向肝臟機制賦予其高效安全的特征
TAF的體外血漿半衰期達90min，顯著長于TDF的0.4min，在血漿中更穩(wěn)定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發(fā)現(xiàn)，≤25mg的TAF能達到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[2]。對機制的進一步研究[3]顯示，TAF能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動力學研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[4]。
TAF的抗病毒療效與TDF相似
TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6，7]顯示，25mg的TAF抑制HBV**的作用與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當，二者均具有卓越的抗病毒作用。
全球研究中，治療144周時，TAF組和TDF組的病毒學應答率（HBVDNA＜29IU/mL）在HBeAg陰性人群分別為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg陽性人群分別為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
圖1.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的病毒學應答
TAF具有更高的生化學應答
TAF與TDF相比，能取得更高的ALT復常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L），治療為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽性人群）。如圖2。
圖2.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的生化學應答
最近對ALT復常與肝癌風險的關(guān)系得到了很多熱議和關(guān)注。例如，AASLD2018上韓國學者報告[8]，ALT復常是預測慢乙肝肝癌發(fā)展的***替代性指標。同期來自歐洲的研究提示，慢乙肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[9]。我國香港學者的研究表明，慢乙肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[10]。而在2018年年底引起熱議的發(fā)表于JAMAOncology的文章中[11]，TDF治療后比恩替卡韋能顯著降低更多肝癌風險（推測核苷酸類似物產(chǎn)生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個原因），而分析顯示，TDF治療的ALT復常率更高，并且ALT是影響HCC發(fā)生的因素。上述結(jié)果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數(shù)據(jù)能夠進一步探索闡明。
TAF治療144周“零”耐藥
TAF全球III期臨床試驗[12]中，治療144周未檢測到與TAF耐藥有關(guān)的變異，突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見下降，意味著TAF治療144周保持“零”耐藥。我國慢乙肝患者治療96周同樣未發(fā)現(xiàn)耐藥。
TAF的腎臟、骨骼安全性顯著優(yōu)于TDF
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗48周、96周和144周的結(jié)果均一致顯示，TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關(guān)參數(shù)性均顯著優(yōu)于TDF。與TDF組相比，TAF治療對腎臟功能的影響顯著更小，eGFRCG的下降更少（圖3），近端小管蛋白尿標志物的變化更小。
圖3.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的eGFR變化
同樣，TAF治療對骨密度的影響也顯著更小，治療3年，TAF組的脊柱和髖關(guān)節(jié)的BMD變化輕微，而TDF組呈明顯下降（圖4）。
圖4.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的骨密度變化
不僅如此，TDF治療的患者換用TAF后，腎臟和骨骼的安全性指標均持續(xù)改善，說明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復。
TAF安全性良好，適用人群更廣
除具有良好的腎臟和骨骼安全性外，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度[13]。
因應用TDF時曾有過乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例報道[14]，TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標簽中做出了黑框警告。TAF上市不到半年，2017年4月，美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內(nèi)容[15]，目前在中國已經(jīng)獲批的TAF說明書中，沒有黑框警告。但說明書中也提到，任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果如果提示使用TAF治療過程中，如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應當暫停TAF治療。
此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進行中，目前數(shù)據(jù)尚不充分（少于300例），但根據(jù)說明書中對于生育、生殖的動物研究數(shù)據(jù)以及TDF的母嬰阻斷數(shù)據(jù)，TAF說明書中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用[13]。
TAF卓越的安全性還體現(xiàn)在[13]：
●無需針對年齡為65歲及以上的患者調(diào)整劑量。
●輕、中、重度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。
●沒有觀察到TAF治療的患者出現(xiàn)近端腎小管病變或范可尼綜合征。
●無需針對肝功能損害患者調(diào)整劑量。
●關(guān)于生殖毒性，動物研究未發(fā)現(xiàn)TAF存在直接或間接有害影響。
指南推薦
在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風險的患者應考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風險，應考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應選擇TAF）。
參考文獻
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.AgarwalK，F(xiàn)ungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533-540.
3.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
4.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
7.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
8.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.WongGL，ChanHL，TseYK，etal.Normalon-treatmentALTduringantiviraltreatmentisassociatedwithalowerriskofhepaticeventsinpatientswithchronichepatitisB.JHepatol.2018Oct；69(4)：793-802.
11.ChoiJ，KimHJ，LeeJ，etal.RiskofHepatocellularCarcinomainPatientsTreatedWithEntecavirvsTenofovirforChronicHepatitisBAKoreanNationwideCohortStudy.JAMAONcology.2018.Sep27
12.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
13.富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產(chǎn)品說明書.2018年版
14.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
15.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
16.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
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