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神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)在免疫相關(guān)不良反應(yīng)中發(fā)生率較低，如垂體炎、腦炎、視神經(jīng)炎、脊髓炎、重癥肌無力等，雖然少見，但往往一旦出現(xiàn)就為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療不當(dāng)，可能危及患者生命。但由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一些非特異性表現(xiàn)，以及獲取標(biāo)本的不易，使得鑒別診斷也不容易。下面走進(jìn)一例免疫治療過程中發(fā)生腦淀粉樣血管病，并得到成功救治，并且再次重啟免疫治療，病人明顯獲益，為臨床工作者提供參考。

病史

患者，男性，65歲，因“咳嗽伴聲嘶2周”入院。患者2021年1月出現(xiàn)咳嗽伴聲嘶癥狀，無胸悶、胸痛，無發(fā)熱、盜汗。既往無相關(guān)免疫系統(tǒng)疾病病史。有吸煙史40年，1600年支。

2021年1月28日，患者查胸部CT，結(jié)果示左肺上葉舌段中央型肺癌合并原發(fā)阻塞性肺不張，左肺上下葉發(fā)現(xiàn)兩枚磨玻璃結(jié)節(jié)（圖1）。1月30日，患者接受頭部MRI檢查，結(jié)果未見明顯異常。1月31日，對患者行B超下鎖骨上淋巴結(jié)穿刺術(shù)，術(shù)后病理提示轉(zhuǎn)移性低分化癌伴壞死，結(jié)合免疫組化結(jié)果，判斷符合鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)。2021年2月1日，患者接受骨掃描，結(jié)果示：全身骨代謝正常。2月13日，二代測序（NGS）結(jié)果示：EGFR（-），ALK（-），ROS1（-）。2月15日，免疫組化檢查結(jié)果示：PD-L1（腫瘤細(xì)胞95％＋）。

圖1 患者基線胸部CT（2021年1月28日）

臨床診斷

左上葉中央型肺鱗癌，cT2bN3M1a，IV期，PS評分為1分；EGFR（-），ROS1（-），ALK（-），PD-L1（腫瘤細(xì)胞95％＋）。

臨床治療

患者為IV期鱗癌患者，PD-L1高表達(dá)（95%+)），符合一線免疫治療的適應(yīng)證，于2021年2月22日起接受信迪利單抗200mg（每3周1次）方案治療。

療效及不良反應(yīng)

治療2個周期后，2021年4月8日，患者復(fù)查胸部CT示病灶較前縮小，療效為部分緩解（PR）；5月20日患者復(fù)查胸部CT，病灶持續(xù)縮小（圖2）。

圖2 患者經(jīng)2個周期（A）及4個周期（B）治療后胸部CT情況

（A）2021年4月8日影像學(xué)資料；（B）2021年5月20日影像學(xué)資料。

自2021年6月底開始，患者出現(xiàn)反復(fù)一過性抽搐，行頭顱磁共振及SWI檢查（圖3），提示雙側(cè)大腦近皮層多發(fā)微出血灶，考慮腦淀粉樣血管變性。請神經(jīng)內(nèi)科會診，考慮可能與PD-1免疫治療有關(guān)，予甲潑尼龍500mg沖擊治療3d后逐漸減量，同時予以左乙拉西坦、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀等綜合治療后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

圖3患者頭顱SWI影像資料（2021年8月7日）

預(yù)后與隨訪

患者隨后再次接受每3周1次信迪利單抗200mg方案治療。2021年8月15日，患者復(fù)查胸部CT示病灶持續(xù)縮小。最近一次復(fù)查為2022年10月20日，結(jié)果顯示病灶穩(wěn)定（圖4）?；颊呷越邮苄诺侠麊慰怪委熤?。

圖4 患者繼續(xù)接受免疫治療后及最近一次隨訪的胸部CT情況

（A）2021年8月15日影像學(xué)資料；（B）2022年10月20日影像學(xué)資料。

討論

本例患者在接受免疫治療后，出現(xiàn)了少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，經(jīng)過及時的診斷及干預(yù)治療后，患者未再出現(xiàn)抽搐癥狀，為了患者長期生存，再次重啟免疫治療，患者病情控制穩(wěn)定。

免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低

關(guān)于ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率的報道相對較少，一項(xiàng)回顧性調(diào)查分析表明，PD-1抑制劑發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.1％，CTLA-4抑制劑致神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率為3.8％，CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑為12.0％。Cuzzubbo等對接受免疫治療并發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的27例患者進(jìn)行分析，結(jié)果提示神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生的中位時間為6周（1～74周），并且與腫瘤應(yīng)答反應(yīng)相關(guān)。在另外兩項(xiàng)研究中，Spainn等與ZiZimmer等3發(fā)現(xiàn)，在接受免疫治療發(fā)生irAEs的患者中，分別有80％和75％的患者的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生于開始接受免疫療法的前4個月內(nèi)。本例患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生于接受免疫治療后14周左右。

腦淀粉樣血管病是什么？

本例患者在接受免疫治療4個周期后，出現(xiàn)了腦血管淀粉樣病變，目前關(guān)于免疫治療后出現(xiàn)腦血管淀粉樣病變的報道較少。腦淀粉樣血管?。–AA）是指β淀粉樣肽沉積于腦和軟腦膜的中小血管內(nèi)。一般來講，CAA常常無癥狀，但它是老年人原發(fā)性腦葉出血（ICH）的重要病因。CAA也可表現(xiàn)為一過性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為反復(fù)、短暫（數(shù)分鐘）的無力、麻木、感覺異常或其他皮質(zhì)癥狀，這些癥狀可平緩擴(kuò)散至相鄰身體部位。在一項(xiàng)研究中，14％的CAA患者發(fā)生了一過性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，陽性癥狀（陽性視覺先兆、肢體抽動）與陰性癥狀（視力喪失、肢體無力及言語障礙）一樣常見。

腦淀粉樣血管病如何治療？能否免疫重啟再次治療？

在CSCO關(guān)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的指南中，對于部分神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行了分級及相應(yīng)的建議，但是腦淀粉樣血管病變并未提及。可以參照CSCO免疫相關(guān)不良反應(yīng)總的分級原則，日常生活受影響的不良反應(yīng)為G2，需要暫停免疫治療，根據(jù)情況可以考慮激素治療。當(dāng)嚴(yán)重影響患者日常生活或危及到生命時，為G3～G4，此時需要永久停用免疫治療，這是需要激素治療，必要時給予大劑量激素沖擊治療。出現(xiàn)免疫不良反應(yīng)后重啟免疫治療需謹(jǐn)慎，有研究表明，重啟免疫治療后約有一半的患者會再次發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。因此，除了關(guān)注少見的免疫不良反應(yīng)以外，對于是否需要重啟免疫治療的判斷也應(yīng)更加謹(jǐn)慎?；颊呓?jīng)過激素治療及重啟免疫治療后，病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)。

小結(jié)

綜上所述，對于免疫治療后的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，我們在關(guān)注常見的垂體炎及免疫介導(dǎo)腦炎的同時，也應(yīng)當(dāng)關(guān)注免疫治療相關(guān)的腦淀粉樣血管病等少見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，并及時予以干預(yù)治療，以保證患者獲得更好的生存獲益。

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