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眾所周知，小細(xì)胞肺癌以惡性程度高，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移著稱，臨床上確診的患者大都為廣泛期，也就相當(dāng)于是晚期。在最近幾年，小細(xì)胞肺癌的治療也有了一些新的進(jìn)展，比如最近熱門的四藥聯(lián)合模式（依托泊苷+卡鉑+貝莫蘇拜單抗+安羅替尼）獲批用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療，塔拉妥單抗被FDA批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的二線治療等。這些新的治療模式或新藥的獲批毫無疑問給小細(xì)胞肺癌的患者帶來了更多的治療選擇。由于更新較快，臨床應(yīng)用范圍有限?；诖?，在下文中，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及自身的臨床經(jīng)驗對廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

一線治療的選擇

PD-1/L1聯(lián)合EP方案已經(jīng)成為了廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的選擇，代表性的依據(jù)就是來自于CASPIN（度伐利尤單抗） ,IMpower133（阿替利珠單抗）,ASTRUM005（斯魯利單抗）以及CAPSTONE-1（阿得貝利單抗）這4大代表性的臨床研究[1]。除此以外，特瑞普利單抗（基于EXTENTORCH研究[2] )以及替雷利珠單抗（基于RATIONAL-312研究[3] )在廣泛期小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥也分別于2024.6.4，2024.6.25獲批，這些臨床研究的數(shù)據(jù)在進(jìn)一步鞏固了免疫治療聯(lián)合化療在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療地位的同時，也給臨床帶來了同類型的藥物如何進(jìn)行選擇的問題。

盡管免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為了廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的主要模式，但是在此基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼（一種針對VEGF的小分子抑制劑）的橫空出世即所謂的四藥聯(lián)合還是打破了三藥聯(lián)合的格局，從某種程度上也可以理解為對原有治療模式的添磚加瓦。四藥聯(lián)合（也即ETER701研究[4]）的數(shù)據(jù)顯示，相比于EP方案而言，四藥聯(lián)合顯著提高了一般人群的療效比如PFS（6.9m vs 4.2m），OS（19.3 vs 11.9m），而且其總體毒副反應(yīng)大都可耐受。但是，臨床在應(yīng)用的時候，還是要注重治療人群的選擇，畢竟并不是所有的患者都適合四藥聯(lián)合，任何治療模式都有其優(yōu)劣勢。

對于四藥聯(lián)合而言，臨床應(yīng)用時還是要注意一些細(xì)節(jié)，比如患者的體能評分狀況良好；要避開相對禁忌人群，比如活動性咯血，腫瘤侵犯大血管，氣管等。另外，除了一般人群以外，四藥聯(lián)合尤其適用于特殊人群，比如肝轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等，腫瘤負(fù)荷比較大需要快速緩解癥狀的人群（畢竟四藥聯(lián)合相比于單純化療而言還是帶來了約15%左右的療效改善,有效率 81.3% vs 66.8%）。

最后，多個藥物進(jìn)行聯(lián)合時還必須重視毒副反應(yīng)的處理，尤其是毒副反應(yīng)的鑒別，畢竟不同的毒副反應(yīng)處理原則就不一樣，這一點尤其應(yīng)該引起臨床的重視。

二線治療的選擇

盡管小細(xì)胞肺癌一線治療的有效率高達(dá)60-70%，但其療效難以持久，一般在半年左右就會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這時候要考慮更換方案，也就是所謂的二線治療。

按照目前已有的指南與共識來看，小細(xì)胞肺癌的二線治療分為新藥與傳統(tǒng)意義上的化療藥，新藥也就是魯比卡?。?/span>lurbinectedin，是一種烷基化藥物，可結(jié)合DNA小溝中的鳥嘌呤殘基，形成加合物，并導(dǎo)致DNA螺旋向大溝彎曲）與塔拉妥單抗（Tarlatamab，一款創(chuàng)新型雙特異性抗體藥物，主要靶向δ樣配體3（DLL3）和CD3），傳統(tǒng)上的化療則是紫杉醇，伊利替康，CAV方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿)等。

不可否認(rèn)，相比于傳統(tǒng)化療來看，新藥的出現(xiàn)還是帶來了一定的療效改善。但是，由于新藥的價格昂貴，還沒有進(jìn)入醫(yī)保而且有些藥物比如塔拉妥單抗目前還未在國內(nèi)獲批，所以臨床上在新藥的使用上還必須考慮治療的性價比以及藥物的可及性等問題。

盡管新藥對很多患者而言似乎可望而不可及，但是結(jié)合目前已經(jīng)發(fā)表的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將在小細(xì)胞肺癌中常用的幾類藥物比如化療，抗腫瘤血管形成治療，免疫治療等進(jìn)行合理的排兵布陣，比如將PD-1/L1與抗腫瘤血管藥物安羅替尼、阿帕替尼等進(jìn)行組合 ，還是能夠為一部分患者的療效帶來改善，而且還不會出現(xiàn)毒副反應(yīng)不可控，費用昂貴等情況，至于具體治療模式的制定，可能更多的是要考驗臨床醫(yī)生的經(jīng)驗與水平了。

三線治療的選擇

二線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展之后，治療也就進(jìn)入了所謂的三線模式。在三線治療上，可供選擇的藥物或者方案很少。基于ALTER1202的研究[5]結(jié)果，2019年NMPA批準(zhǔn)了安羅替尼用于廣泛期小細(xì)胞肺癌三線治療的適應(yīng)癥，這也是目前國內(nèi)外唯一獲批的用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤血管形成小分子抑制劑，除了針對一般人群以外，從亞組分析來看，安羅替尼能夠改善既往接受胸部放療患者、存在胸膜轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移等患者的生存獲益。結(jié)合最近剛獲批的四藥聯(lián)合用于一線治療的證據(jù)，安羅替尼也幾乎實現(xiàn)了在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中的全線貫通，可以聯(lián)合應(yīng)用也可以單用，可以一線使用，也可以后線使用。對于后線使用，尤其適用于一部分體能狀況差，無法耐受化療或者拒絕化療的小細(xì)胞肺癌患者。

結(jié)語

綜上所述，小細(xì)胞肺癌的治療雖然總體上看似平淡無奇，波瀾不驚，但是還是在不擇不饒的向前進(jìn)步。雖然目前存在的問題還有很多，而且新藥在一定程度上帶來療效改善的同時也會帶來新的問題，比如雙抗特有毒副反應(yīng)的處理（CRS 也即細(xì)胞因子釋放綜合癥,ICANS也即免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥等），目前已有治療模式的優(yōu)選等。但是我們還是可以清晰的看到在腫瘤治療模式總體向前推進(jìn)以及個體化治療模式的加持下，小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)狀還是非常有希望在不久的將來出現(xiàn)大的改變，從而為更多的患者帶來生存獲益。

參考文獻(xiàn)

1. Trigo J, Subbiah V, Besse B, Moreno V, López R, Sala MA, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology. 2020;21(5):645-54.

2. Khurshid H, Ismaila N, Bian J, Dabney R, Das M, Ellis P, et al. Systemic Therapy for Small-Cell Lung Cancer: ASCO-Ontario Health (Cancer Care Ontario) Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2023;41(35):5448-72.

3. Cheng Y, Chen J, Zhang W, Xie C, Hu Q, Zhou N, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nature medicine. 2024.

4. Sen T, Takahashi N, Chakraborty S, Takebe N, Nassar AH, Karim NA, et al. Emerging advances in defining the molecular and therapeutic landscape of small-cell lung cancer. Nature reviews Clinical oncology. 2024;21(8):610-27.

5. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, Korantzis I, Ohashi K, Majem M, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2023;389(22):2063-75.